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Vom 20. - 22. Oktober informierten unter anderem Referenten der FDA und EMEA Präsentationen über aktuelle GMP-Themen sowie über "Regulatory Affairs". Über 200 Teilnehmer und 20 Referenten nahmen an der 7. Europäischen Konferenz zu Active Pharmaceutical Ingredients (APIs) teil, die in Lissabon durch APIC/CEFIC präsentiert und von CONCEPT HEIDELBERG organisiert wurde.

Dr. Moheb Nasr, FDA Direktor der Abteilung "New Drug Chemistry", gab die erste Präsentation, in der er über die Initiative Pharmaceutical GMP of the 21st Century sprach. Zu Beginn betonte er, dass die Initiative nicht beabsichtigt regulatorische Anforderungen zu verringern, als vielmehr einen starken allgemeinen Gesundheitsschutz zu erreichen. Um dies umzusetzen, wurden von der FDA spezifische Ziele festgelegt:

• Förderung der frühen Umsetzung neuer technologischer Fortschritte in der pharmazeutischen Industrie
• Erleichterter Einsatz von Industrieapplikationen moderner Techniken des Qualitätsmanagments
• Förderung der Implementierung von risk-based approaches im Hinblick auf "kritische Themengebiete", die sowohl die Aufmerksamkeit der Industrie als auch die der Behörden auf sich ziehen
• Sicherstellen, dass regulatorische Inspektionen und Inspektionsregelwerke auf modernster pharmazeutischer Wissenschaft basieren
• Steigerung der Konsistenz und Koordination  des Drug Quality Regulatory Program der FDA, im Speziellen die der Inspektionen

Als Teil des "Risk-based Management Plan" erläuterte Dr. Nasr das risk-based Pilotmodell für die FDA Inspektionen, das am 29. September in einem White Paper veröffentlicht wurde.

Die FDA Inspektionen sollen demnach auf 3 Schlüsselelementen basieren: 

Im Folgenden betonte Dr. Nasr wie wichtig die internationale Zusammenarbeit ist. FDA wird sich aktiv in ICH Q8 (Pharmaceutical Development) und Q9 (Risk Managment) einbringen und dabei helfen eine Gruppe zu initiieren, die ICH Q10 (Quality System) entwickelt. 

Die FDA hat auch beschlossen Mitglied der PIC/S zu werden. Dies wird der FDA dabei helfen, das Problem begrenzter Ressourcen zu lösen. 

Unter Leitung des Council on Pharmaceutical Quality sind folgende Aktivitäten geplant:

• Entwicklung einer zusätzlichen Guidance für Qualtitätssysteme pharmazeutischer Herstellung, so dass die Ziele der Behörden, nämlich die Regelwerke zu modernisieren  und die Qualität der pharmazeutischen Herstellung zu steigern, erreicht werden.
• Kontinuierliche Entwicklung des Risk-Based Pharmaceutical Quality Assessment System, mit dem Ziel, das aktuelle CMC Inspektionsssystem zu ersetzen und um Hindernisse in der kontinuierlichen Verbesserung durch neue Arzneimittelzulassungen auszuschalten.
• Überarbeiten der Guideline von 1987 über Prozessvalidierung, um Konzepte der cGMP Initiative für das 21. Jhdt. einzubeziehen - einschließlich Risk Management and Life-Cycle Approach

Dr. Nasr betonte, dass die berühmten 3 Validierungsläufe für die Prozessvalidierung keinen Beweis mehr dafür darstellen, dass eine Firma den Prozess versteht.

Zusätzlich hierzu nannte er die folgenden Aktivitäten unter der Leitung des Council on Pharmaceutical Quality

• Kontinuierliche Entwicklung und Formalisieren der risk-based tools, um die regulatorische Überwachung der FDA zu verbessern
• Anpassung der CGMPs und Erreichen der Harmonisierungsziele (intern und international)
• Fortführung der Kommunikation mit der Öffentlichkeit bezüglich aktueller GMP Fragestellungen, um die Einhaltung der FDA-Anforderungen zu vereinfachen
• Weiterhin das eigene Qualitätssystem der FDA steigern (inklusive einer Steigerung von Mechanismen, um die Kommunikation innerhalb der Organisation zu erleichtern)
• Fortführen und Erweitern von Möglichkeiten, um wissenschaftlich basierte Regeln und Standards in die pharmazeutischen Regularien zur Produktqualität zu integrieren

Dr. Nasr betonte, dass die FDA sich in einem "kulturellen Wechsel" befindet. Die Inspektionspraxis und ebenso die Organisation dieser Aktivität wird sehr von diesem Wechsel beeinflusst. Im Hinblick auf die CMC-Spezifikationen sagte Dr. Nasr, dass sie auf folgenden Punkten basieren sollen:

• Risk-based Assessment
• Klinische Relevanz (Durchführung und Sicherheitsüberlegungen) 
• Prozessfachwissen und -verständnis - nicht notwendigerweise Prozessfähigkeit und analytische Methodenbeschränkungen
• Wissen, das durch pharmazeutische Entwicklungsberichte (PDR) errungen wurde
• Bessere Nutzung moderner statistischer Methoden 

Dr. Katrin Nodop von der European Medicines Agency (früher European Medicines Evaluation Agency) gab eine Präsentation über die neue pharmazeutische Gesetzgebung in Europa. Resultierend aus diesem Bericht sind die folgenden Regelungen und Richtlinien aufgestellt worden:

die Regulation  2309/93/EEC wird durch die Regulation 726/2004 ersetzt
die Direktive 2001/83/EC ("Human Code") wird durch die Directive 2004/27/EC und die Directive 2004/24/EC (Traditional Herbal Products) ergänzt
die Direktive 2001/82/EC ("Veterinary Code") ergänzt die Directive 2004/28/EC

Zwei der Hauptänderungen mit GMP Konsequenzen sind:

• Inspektion und Kontrolle
• Datenbanken - Herstellungserlaubnis, GMP Zertifikate, Nebenwirkungsmeldungen

Dr. Nodop hob hervor, dass die Review nicht besagt, dass API-Hersteller durch eine europäische Behörde kontrolliert werden müssen. Vielmehr besagt es in "Titel IV": Manufacture and Importation, Human Art. 46(f) and veterinary Art.50(f), Kapitel 1", dass 

The holder of a manufacturing authorisation is obliged to comply with the principles and guidelines of GMP for medicinal products and to use as starting materials only active substances, which have been manufactured in accordance with the detailed guidelines on GMP for starting materials.

Da die ICH Q7A Guideline über GMP für APIs (in Europa Annex 18 der EU GMP-Leitfaden) die relevante Guideline ist, besteht die Notwendigkeit Annex 18 zu überarbeiten. Die Gründe sind:

• Generelle Forderung, dass die Regeln der GMP für APIs in Annex 18 enthalten sind
• Priorität muss der Überarbeitung des Inhalts der Annex 18 gegeben werden
  - Einbeziehung von medizinischen Veterinärarzneimitteln
  - Mögliche Ausschlüsse (radiopharmazeutische Produkte?, Pflanzliche
    Arzneimittel, ?)
  - Identifizierung von Lücken und Überschneidungen

In "Titel IV: Manufacture and Importation, Human Art. 46(f)" wird erwähnt, dass

• This point shall also be applicable to certain excipients, the list of which as well as the specific conditions of application shall be established by a Directive adopted by the Commission.

Zur Zeit wertet die Kommission aus, welche Hilfsstoffe durch diese Anforderung abgedeckt werden. Ein Fragebogen wurde vor kurzem veröffentlicht. Klicken sie hier, um ihn downzuloaden.

Obgleich es keine gesetzliche Verpflichtung gibt, dass die zuständige Behörde Kontrollen durchführt, steht klar in
"Titel XI: Supervision and Sanctions Human Art. 111(1) and veterinary Art. 80(1)" geschrieben, dass

• The competent authority may also carry out unannounced inspections at the premises of manufacturers of active substances used as starting materials,…. whenever there are grounds for suspecting non-compliance with the principles and guidelines of GMP referred to in Article 47 (vet Art. 51).

  Diese Inspektionen können auf Anfragen:
  - eines Mitgliedstaats
  - der Europäischen Kommisssion 
  - der EMEA
  - der EDQM (verbunden mit der Zertifizierung der Übereinstimmung mit den
    Monographien des Europäischen Arzneibuchs)
  - des Herstellers des Ausgangsstoffs selbst
  ausgeführt werden

In "Human Art. 111(5) and veterinary Art. 80(5)" ist definiert, dass:

• Within 90 days of an inspection as referred to in paragraph 1, a certificate of GMP shall be issued to a manufacturer if the outcome of the inspection shows that the manufacturer complies with the principles and guidelines of GMP as provided by Community legislation.

Zukünftig wird eine EU-Gemeinschaftsdatenbank für die GMP-Compliance geschaffen. Das Verfahren für die GMP-Datenbank soll wie folgt aussehen:

• Die Mitgliedsstaaten senden der Behörde eine Kopie der Herstellungserlaubnis. Die Behörde gibt die Informationen in die Gemeinschaftsdatenbank ein.
• Die Mitgliedsstaaten geben das GMP-Zertifikat in die Gemeinschaftsdatenbank ein. Dies wird durch die Behörde im Namen der EU-Community ausgeführt.
• Wenn das Resultat einer GMP Inspektion, wie in Paragraph 1 genannt, so ist, dass der Hersteller sich nicht an die Grundregeln und Richtlinien der GMP hält..., so wird diese Information ebenfalls in die Gemeinschaftsdatenbank eingegeben werden (siehe Parargraph 6).

Die neuen Features der Datenbank werden in der folgenden Graphik dargestellt:

Als zukünftige Tätigkeiten für EMEA auf dem Gebiet von GMP für APIs und Excipients nannte Dr. Nodop:

• Annex 18 soll um Veterinärarzneimittel und andere bisher ausgeschlossene Produkte erweitert werden
• Entwicklung von Inspektionsberichtsformularen
• Form und Inhalt der GMP Zertifikate 
• Form und Inhalt der Herstellungserlaubnis
• Erstellen einer Liste für Hilfsstoffe
• Ermittlung von Gründen für eine Inspektion 
• Gemeinschaftsdatenbank für GMP
  - Definition des Inhalts
  - Eingabemöglichkeiten
  - Output Capabilities
  - Kontaktaufnahme mit verschiedenen Interessengruppen
  - Verbindung zu existierenden Systemen (Member State / Community)
  - Sprachanforderungen

Entsprechend dem Zeitplan muss die Implementierung dieser neuen Bestimmungen bis zum 30. Oktober 2005 beendet sein. Außerdem muss die Industrie die neuen Bestimmungen ebenfalls einführen.

Zusätzlich zu diesen zwei Präsentationen, wurden weitere aktuelle GMP und Regulatory Affairs Themen von Behörden und Industrievertretern vorgestellt und diskutiert.

APIC/CEFIC und CONCEPT HEIDELBERG möchten den Ausstellern danken:

• Hecht Anlagenbau
• Nycomed Austria

Besonderer Dank gilt dem Unternehmen Hovione, die als Sponsor den Social Event unterstützt haben. Die Teilnehmer und Referenten begrüßten die Möglichkeit der Stadtrundfahrt, den Besuch des Museums und das ausgezeichnete Abendessen danach.

Die 8. APIC/CEFIC Konferenz über Active Pharmaceutical Ingredients wird auch 2005 organisiert. Für weitere Informationen schicken Sie uns bitte eine E-mail.

Autor: 
Oliver Schmidt
CONCEPT HEIDELBERG