Die aseptische Produktion ist im
pharmazeutischen Umfeld sicher einer der kritischsten Prozesse. Über
viele Jahre war die FDA "Guidance for Industry Sterile Drug Products
Produced by Aseptic Processing" das führende regulatorische
Dokument, entsprach in vielen Teilen aber nicht mehr dem Stand von Wissen
und Technik.
Nachdem die FDA in den vorigen Jahren über mehrere Schritte (1998 -
Document not for implementation; 2002 - concept paper; 2003 - draft
guidance) ihr Konzept bzgl. der Anforderungen an die aseptische Produktion
zur Diskussion stellte, wurde am 29.09.2004 die finale Fassung der
Guidance veröffentlicht.
Die neue Guidance wird sicher für die kommenden Jahre die wichtigste
regulatorische Interpretation der Anforderungen an die aseptische
Produktion sein.
Aufbauend auf den zu dem preliminary concept paper und dem
Draft-Dokument verfassten
will
sich dieser Artikel am Beispiel der Anforderungen an den Media Fill den
wichtigsten Änderungen der finalen Version gegenüber der Draft-Version
widmen.
Generell lässt sich feststellen, dass keine strukturellen Änderungen
gegenüber dem Draft stattgefunden haben. Das Inhaltsverzeichnis
entspricht mit 2 Ausnahmen dem Draft (X. Laboratory Controls, A.
Environmental Monitoring Punkt 3. Disinfection Efficacy statt Sanitization
Efficacy / XI. Sterility Testing – Die Punkte A: Choice of Methods; B:
Media; C: Personnel wurden zu einem Punkt A: Microbiological Laboratory
Controls zusammengefasst).
Umfangreiche Änderungen ergeben sich aber im Detail-Wording. Hier sind
eindeutig die umfangreichen Kommentare der Industrie eingeflossen.
Auffällig auch, dass bei vielen Aussagen statt stringenter Vorgaben sich
die Formulierung in "We (the FDA) recommend to ..." geändert
hat.
Am Beispiel des Kapitels IX. "Validation of Aseptic Processing and
Sterilization, Part A. Process Simulation" sind nachfolgend eine
Auswahl der wichtigsten Änderungen aufgeführt.
- Study Design
Die Rationalen für die simulierten Konditionen und Aktivitäten
sollten definiert sein. Media Fills sollten nicht dazu benutzt werden,
Praktiken, die unnötige Kontaminationsrisiken erzeugen, zu
rechtfertigen.
- Frequency and Number of Runs
Bei den aufgeführten Änderungen, die vom Media Fill abgedeckt werden
sollen, wird jetzt auch der "extended shutdown" genannt.
- Duration of Runs
Die Aussage "sollten Worst-case Bedingungen abbilden" wurde
durch die Aussage "die Dauer sollte bestimmt sein durch die Zeit, die
es braucht, Manipulationen und Interventionen durchzuführen" ersetzt.
Bei der Lyophilisationen sollte Sorge dafür getragen werden, dass das
Medium im aeroben Status verbleibt, um eine potentielle
Wachstumsinhibierung zu vermeiden.
- Line Speed
Es wird nicht mehr auf die "single worst-case line speed",
sondern nur noch auf die "single line speed" verwiesen.
- Environmental Conditions
Es wird neu ausgeführt, dass "stressful conditions" nicht
künstlich erzeugte extreme Umgebungsbedingungen, z.B. das Rekonfigurieren
von HVAC-Systemen, umfassen.
- Media
Zur Wachstumskontrolle werden USP-Indikatorkeime nur noch
beispielsweise genannt. Das Labor soll bestimmen, ob die
USP-Indikatorkeime ausreichend die Umgebungskeime repräsentieren. Es wird
ausgeführt, das Isolate aus dem Umgebungsmonitoring bzw. dem Steriltest
für den Wachstumstest verwendet werden können.
- Incubation and Examination of Media-Filled Units
Bei Personal, das für die Auswertung des Media Fills eingesetzt wird,
wird jetzt nicht mehr die Erfahrung in mikrobiologischen Techniken sondern
Erfahrung bei der Überprüfung der Media Fill Einheiten erwartet. Wenn
Qualitätskontroll-Personal die Überprüfung nicht selbst durchführt,
sollte dennoch die Qualitätskontrolle diese Untersuchung überwachen.
Alle suspekten Einheiten sollten zur unmittelbaren Kenntnis des
Mikrobiologen gebracht werden.
- Interpretation of Test Results
Hinweis, dass der "Process simulation run" von der QK
überwacht werden soll. Bei der Auswertung von weniger als 5000 Einheiten
soll keine kontaminierte Einheit detektiert werden. Neu eingefügt ist der
Hinweis "one contaminated unit is considered cause for revalidation,
following an investigation".
