Nachdem die FDA in den vorigen Jahren über mehrere Schritte (1998 - Document not for implementation; 2002 - concept paper; 2003 - draft guidance) ihr Konzept bzgl. der Anforderungen an die aseptische Produktion zur Diskussion stellte, wurde am 29.09.2004 die finale Fassung der Guidance veröffentlicht.

Die neue Guidance wird sicher für die kommenden Jahre die wichtigste regulatorische Interpretation der Anforderungen an die aseptische Produktion sein.

Generell lässt sich feststellen, dass keine strukturellen Änderungen gegenüber dem Draft stattgefunden haben. Das Inhaltsverzeichnis entspricht mit 2 Ausnahmen dem Draft (X. Laboratory Controls, A. Environmental Monitoring Punkt 3. Disinfection Efficacy statt Sanitization Efficacy / XI. Sterility Testing – Die Punkte A: Choice of Methods; B: Media; C: Personnel wurden zu einem Punkt A: Microbiological Laboratory Controls zusammengefasst).

Umfangreiche Änderungen ergeben sich aber im Detail-Wording. Hier sind eindeutig die umfangreichen Kommentare der Industrie eingeflossen. Auffällig auch, dass bei vielen Aussagen statt stringenter Vorgaben sich die Formulierung in "We (the FDA) recommend to ..." geändert hat.

Am Beispiel des Kapitels IX. "Validation of Aseptic Processing and Sterilization, Part A. Process Simulation" sind nachfolgend eine Auswahl der wichtigsten Änderungen aufgeführt.

1. Study Design

Die Rationalen für die simulierten Konditionen und Aktivitäten sollten definiert sein. Media Fills sollten nicht dazu benutzt werden, Praktiken, die unnötige Kontaminationsrisiken erzeugen, zu rechtfertigen.

2. Frequency and Number of Runs

Bei den aufgeführten Änderungen, die vom Media Fill abgedeckt werden sollen, wird jetzt auch der "extended shutdown" genannt.

3. Duration of Runs

Die Aussage "sollten Worst-case Bedingungen abbilden" wurde durch die Aussage "die Dauer sollte bestimmt sein durch die Zeit, die es braucht, Manipulationen und Interventionen durchzuführen" ersetzt.

Bei der Lyophilisationen sollte Sorge dafür getragen werden, dass das Medium im aeroben Status verbleibt, um eine potentielle Wachstumsinhibierung zu vermeiden.

5. Line Speed

Es wird nicht mehr auf die "single worst-case line speed", sondern nur noch auf die "single line speed" verwiesen.

6. Environmental Conditions

Es wird neu ausgeführt, dass "stressful conditions" nicht künstlich erzeugte extreme Umgebungsbedingungen, z.B. das Rekonfigurieren von HVAC-Systemen, umfassen.

7. Media

Zur Wachstumskontrolle werden USP-Indikatorkeime nur noch beispielsweise genannt. Das Labor soll bestimmen, ob die USP-Indikatorkeime ausreichend die Umgebungskeime repräsentieren. Es wird ausgeführt, das Isolate aus dem Umgebungsmonitoring bzw. dem Steriltest für den Wachstumstest verwendet werden können.

8. Incubation and Examination of Media-Filled Units

Bei Personal, das für die Auswertung des Media Fills eingesetzt wird, wird jetzt nicht mehr die Erfahrung in mikrobiologischen Techniken sondern Erfahrung bei der Überprüfung der Media Fill Einheiten erwartet. Wenn Qualitätskontroll-Personal die Überprüfung nicht selbst durchführt, sollte dennoch die Qualitätskontrolle diese Untersuchung überwachen. Alle suspekten Einheiten sollten zur unmittelbaren Kenntnis des Mikrobiologen gebracht werden.

9. Interpretation of Test Results

Hinweis, dass der "Process simulation run" von der QK überwacht werden soll. Bei der Auswertung von weniger als 5000 Einheiten soll keine kontaminierte Einheit detektiert werden. Neu eingefügt ist der Hinweis "one contaminated unit is considered cause for revalidation, following an investigation". 

Die aus der FDA Guidance resultierenden neuesten Anforderungen an den Media Fill werden in den Veranstaltungen

• Process Simulation / Media Fill, 16./17. November 2004, Barcelona
• Good Media Fill Practice, 30. November/1. Dezember 2004, Heidelberg

vorgestellt. Weitere aktuelle Interpretationen zur neuen Aseptic Guidance werden Ihnen in den folgenden Veranstaltungen vermittelt:

• European Aseptic Conference 2004, 18./19. November 2004, Barcelona
• Risk-based Approach bei der Sterilherstellung, 25. November 2004, Heidelberg
• Reinigung/Desinfektion im Pharmabetrieb, 2./3. Dezember 2004, Heidelberg
• Reinraumtechnik Konferenz 2005, 18./19. Januar 2005, Dresden
• Aseptik-Konferenz 2005, 22./23. Februar 2005, Köln

 
Autor: 
Dr. Andreas Mangel
CONCEPT HEIDELBERG