Die EMEA veröffentlichte im August zwei Annexe zu den CPMP- und CVMP-Leitlinien, in der die Verwendung und die analytische Kontrolle der Lösungsmittel dieser beiden Klassen präzisiert werden:

Die Verwendung der hochtoxischen Lösungsmittel der Klasse 1 ("Solvents to be avoided") bei der Herstellung von Wirkstoffen ist laut Note for Guidance (NfG) wenn irgend möglich zu vermeiden. Falls nicht darauf verzichtet werden kann, müssen als Restgehalt in pharmazeutischen Produkten entsprechend niedrige Grenzwerte eingehalten werden.

Im neu erschienenen Annex I wird nun klargestellt, dass es Fälle gibt, in denen diese Lösungsmittel – beispielsweise Benzol – bei der Wirkstoffsynthese in einem frühen Herstellungsschritt durchaus in großen Mengen eingesetzt werden können, vor allem dann, wenn das Lösungsmittel bei einer chemischen Synthese gleichzeitig auch als Reaktionspartner fungiert. Für die Analytik des Wirkstoffs am Ende der Synthesekaskade bzw. für das Arzneimittel gelten allerdings die in der NfG vorgegebenen Grenzwerte. Diese Analytik ist routinemäßig durchzuführen und muss validiert sein.

In bestimmten Fällen kann jedoch auf die Routinekontrolle des Restlösungsmittelgehalts Klasse 1 in einem Zwischen- oder im Endprodukt verzichtet werden und zwar dann, wenn dieses Lösungsmittel in geringen Mengen (entstanden aus einer Nebenreaktion während der Synthese oder als übliche Verunreinigung des Standardlösungsmittels) vorhanden ist und mit einer validierten Methode an 6 aufeinander folgenden Pilot- oder 3 Produktionschargen gezeigt werden kann, dass die Grenzwerte im Endprodukt eingehalten werden. Außerdem muss die Spezifikation des zumeist aus der ungefährlichen Klasse 3 stammenden Standardlösungsmittels ein Routinetest auf Klasse 1-Lösungsmittelrestgehalte beinhalten.

Der neue Annex I formuliert ebenfalls entsprechende Ausführungen zu den weniger toxischen Lösungsmitteln der Klasse 2 ("Solvents to be limited"). Um auch hier auf die Routinetests auf Restlösungsmittelgehalt am Endprodukt verzichten zu können ist ebenfalls an 6 Pilot- oder 3 Produktionschargen zu demonstrieren, dass der Grenzwert von 10% der entsprechenden täglich erlaubten "Dosis" ("permitted daily exposure", PDE) nicht überschritten wird.