Seit einigen Jahren sind die ICH-Richtlinie
"Q3C Impurities: Guideline for Residual Solvents" (EMEA Note for
Guidance CPMP/ICH/283/95) und und das entsprechende Dokument für
Tierarzneimittel, die VICH-Richtlinie "GL18 Guideline on Impurities:
Residual Solvents in New Veterinary Medicinal Products, Active Substances
and Excipients" (EMEA Note for Guidance CVMP/VICH/502/99) in Kraft. Im
Lauf dieser Zeit hat sich gezeigt, dass für die Spezifikationen der
Lösungsmittel der Klasse 1 (Hohe Toxizität und Umweltschädlichkeit) und
Klasse 2 (Toxisch und umweltschädlich) die Spezifikationen genauer gefasst
werden müssen.
Die EMEA veröffentlichte im August zwei Annexe zu den CPMP- und
CVMP-Leitlinien, in der die Verwendung und die analytische Kontrolle der
Lösungsmittel dieser beiden Klassen präzisiert werden:
Annex I: Specifications for Class 1 and Class 2 Residual Solvents in
Active Substances
Annex II: Residues of Solvents Used in the Manufacture of Finished
Products
Beide Anhänge, die in einem Dokument zusammengefasst sind, wurden im Mai
und Juli diesen Jahres vom CVMP und CHMP adoptiert und treten im Januar 2005
in Kraft. Die Annexe können Sie sich hier
ansehen.
Die Verwendung der hochtoxischen Lösungsmittel der Klasse 1
("Solvents to be avoided") bei der Herstellung von Wirkstoffen ist
laut Note for Guidance (NfG) wenn irgend möglich zu vermeiden. Falls nicht
darauf verzichtet werden kann, müssen als Restgehalt in pharmazeutischen
Produkten entsprechend niedrige Grenzwerte eingehalten werden.
Im neu erschienenen Annex I wird nun klargestellt, dass es Fälle gibt,
in denen diese Lösungsmittel – beispielsweise Benzol – bei der
Wirkstoffsynthese in einem frühen Herstellungsschritt durchaus in großen
Mengen eingesetzt werden können, vor allem dann, wenn das Lösungsmittel
bei einer chemischen Synthese gleichzeitig auch als Reaktionspartner
fungiert. Für die Analytik des Wirkstoffs am Ende der Synthesekaskade bzw.
für das Arzneimittel gelten allerdings die in der NfG vorgegebenen
Grenzwerte. Diese Analytik ist routinemäßig durchzuführen und muss
validiert sein.
In bestimmten Fällen kann jedoch auf die Routinekontrolle des
Restlösungsmittelgehalts Klasse 1 in einem Zwischen- oder im Endprodukt
verzichtet werden und zwar dann, wenn dieses Lösungsmittel in geringen
Mengen (entstanden aus einer Nebenreaktion während der Synthese oder als
übliche Verunreinigung des Standardlösungsmittels) vorhanden ist und mit
einer validierten Methode an 6 aufeinander folgenden Pilot- oder 3
Produktionschargen gezeigt werden kann, dass die Grenzwerte im Endprodukt
eingehalten werden. Außerdem muss die Spezifikation des zumeist aus der
ungefährlichen Klasse 3 stammenden Standardlösungsmittels ein Routinetest
auf Klasse 1-Lösungsmittelrestgehalte beinhalten.
Der neue Annex I formuliert ebenfalls entsprechende Ausführungen zu den
weniger toxischen Lösungsmitteln der Klasse 2 ("Solvents to be
limited"). Um auch hier auf die Routinetests auf
Restlösungsmittelgehalt am Endprodukt verzichten zu können ist ebenfalls
an 6 Pilot- oder 3 Produktionschargen zu demonstrieren, dass der Grenzwert
von 10% der entsprechenden täglich erlaubten "Dosis"
("permitted daily exposure", PDE) nicht überschritten wird.
Der Annex II behandelt ausschließlich die Herstellung von
Fertigarzneimitteln und stellt klar, dass hier organische Lösungsmittel aus
mehreren Gründen gerechtfertigt ist, z.B. zur Granulierung, zum Coaten von
Tabletten, für die Herstellung von Kleber von transdermalen Therapeutika
oder bei der Herstellung von Implantaten. Wenn nur Klasse 3-Lösungsmittel
eingesetzt werden, reicht eine (validierte!) Bestimmung des
Trocknungsverlusts als Routinetest aus; in anderen Fällen muss eine
Prüfung auf Restlösungsmittelgehalt in der Produktspezifikation enthalten
sein . Die Verwendung von Klasse 1-Lösungsmitteln bei der Herstellung von
Fertigarzneimitteln wird nicht akzeptiert.
