Betrachtet man die 483-er und Warning Letters der FDA etwas genauer im
Hinblick auf pharmazeutische Produktionsanlagen, findet man unter anderem
einige, die die Contamination des Produktes durch die Anlage betreffen.
Die Contamination des Produktes durch Metallpartikel wird u.a. in 3 Warning Letters genannt. Ein Problem, eindeutig durch die Anlage
verursacht. Jetzt stellt sich die Frage, wie so etwas passieren kann.
Produktionsanlagen sollten qualifiziert und dadurch die Eignung für
den jeweiligen Zweck nachgewiesen werden. Gerade auch aus der Erkenntnis
immer wiederkehrender Mängel an Anlagen wird der Validierung und der
Qualifizierung im Rahmen der pharmazeutischen Herstellung ein wichtiger
Stellenwert zugewiesen. Nationale und Internationale Regelwerke sowie
Behördeninspektoren sehen in qualifizierten Anlagen und validierten
Prozessen einen wichtigen Punkt der Erzeugung bzw. Erhaltung
pharmazeutischer Qualität.
Schaut man sich die Anlage vor und auch nach der Qualifizierung an,
können unterschiedliche Punkte die Ursache für die entstandenen Mängel sein.
Vor der Qualifizierung der Anlage steht die pharmagerechte Konstruktion
einer Anlage. Sie stellt neben den Regelungen, die die eigentliche
Fertigung und die Qualitätskontrolle betreffen, die Voraussetzung dar,
reproduzierbar zu arbeiten. Insofern kommt im ersten Schritt einem
GMP-/FDA- gerechten Anlagenbau eine herausragende Bedeutung zu.
Nach der Qualifizierung ist eine regelmäßige und vorbeugende
Instandhaltung in der pharmazeutischen Produktion sowie die Dokumentation
von Änderungen als Bestandteil der Qualitätssicherung anzusehen.
Die Beanstandungen bezogen auf Metal Contamination wurden bei der FDA
umfangreich diskutiert. Dabei betont die FDA auch, dass eine systematische
Analyse/Investigation erfolgen muss, wenn solche "unerwarteten
Verunreinigungen" auftauchen. Darüber hinaus erwartet die FDA, dass
nicht nur die Batch mit den "unerwarteten Verunreinigungen" zu
betrachten ist, sondern alle Batches, die potentiell ebenfalls
betroffen sein könnten.
Wenn sich bei der Analyse herausstellt, dass der Grund für die
Metall-Partikel in der Anlagentechnik liegt, kann dies bis zur Schließung
der Fabrik führen.
Folgende Beanstandungen findet man in Inspektions Reports und in
Warning Letters:
- Rost wurde an unterschiedlichen Anlagenteilen, Transportwagen und
Möbeln die in Reinräumen verwendet werden und in kritischen
Bereichen der Abfüllung gefunden.
- Rost wurde ebenfalls beim "active air sampler" gefunden,
mit dem die Reinräume kontrolliert werden.
- Es gab keine Kontrollen auf Metall, in den Bereichen, in denen Rost
gefunden wurde.
- Es gab keine SOP, die beschreibt, welche Untersuchungen beim
Auffinden von unerwarteten Verunreinigungen (z.B. Metall Partikeln),
durchzuführen sind.
- Durch Einsatz eines falschen Anlagenteils gab es mechanische
Probleme und dadurch Metallabrieb. - Metallteilchen wurden dadurch im
Produkt gefunden.
- etc.
