Die Contamination des Produktes durch Metallpartikel wird u.a. in 3 Warning Letters genannt. Ein Problem, eindeutig durch die Anlage verursacht. Jetzt stellt sich die Frage, wie so etwas passieren kann.

Produktionsanlagen sollten qualifiziert und dadurch die Eignung für den jeweiligen Zweck nachgewiesen werden. Gerade auch aus der Erkenntnis immer wiederkehrender Mängel an Anlagen wird der Validierung und der Qualifizierung im Rahmen der pharmazeutischen Herstellung ein wichtiger Stellenwert zugewiesen. Nationale und Internationale Regelwerke sowie Behördeninspektoren sehen in qualifizierten Anlagen und validierten Prozessen einen wichtigen Punkt der Erzeugung bzw. Erhaltung pharmazeutischer Qualität.

Schaut man sich die Anlage vor und auch nach der Qualifizierung an, können unterschiedliche Punkte die Ursache für die entstandenen Mängel sein.

Vor der Qualifizierung der Anlage steht die pharmagerechte Konstruktion einer Anlage. Sie stellt neben den Regelungen, die die eigentliche Fertigung und die Qualitätskontrolle betreffen, die Voraussetzung dar, reproduzierbar zu arbeiten. Insofern kommt im ersten Schritt einem GMP-/FDA- gerechten Anlagenbau eine herausragende Bedeutung zu.

Nach der Qualifizierung ist eine regelmäßige und vorbeugende Instandhaltung in der pharmazeutischen Produktion sowie die Dokumentation von Änderungen als Bestandteil der Qualitätssicherung anzusehen.

Die Beanstandungen bezogen auf Metal Contamination wurden bei der FDA umfangreich diskutiert. Dabei betont die FDA auch, dass eine systematische Analyse/Investigation erfolgen muss, wenn solche "unerwarteten Verunreinigungen" auftauchen. Darüber hinaus erwartet die FDA, dass nicht nur die Batch mit den "unerwarteten Verunreinigungen" zu betrachten ist, sondern alle Batches, die potentiell ebenfalls betroffen sein könnten.

Wenn sich bei der Analyse herausstellt, dass der Grund für die Metall-Partikel in der Anlagentechnik liegt, kann dies bis zur Schließung der Fabrik führen.

Folgende Beanstandungen findet man in Inspektions Reports und in Warning Letters:

• Rost wurde an unterschiedlichen Anlagenteilen, Transportwagen und Möbeln die in Reinräumen verwendet werden und in kritischen Bereichen der Abfüllung gefunden.
• Rost wurde ebenfalls beim "active air sampler" gefunden, mit dem die Reinräume kontrolliert werden.
• Es gab keine Kontrollen auf Metall, in den Bereichen, in denen Rost gefunden wurde.
• Es gab keine SOP, die beschreibt, welche Untersuchungen beim Auffinden von unerwarteten Verunreinigungen (z.B. Metall Partikeln), durchzuführen sind.
• Durch Einsatz eines falschen Anlagenteils gab es mechanische Probleme und dadurch Metallabrieb. - Metallteilchen wurden dadurch im Produkt gefunden.
• etc.