Praktisch zeitgleich mit der Inkraftsetzung der neuesten Fassung des Annex 1 zum GMP-Leitfaden der Europäischen Gemeinschaft ist ein neuer Entwurf des Aseptic Guide der FDA erschienen.

Gesamthaft betrachtet, erweisen sich beide Dokumente als weitgehend deckungsgleich - in der GMP-Philosophie ohnehin, weitgehend aber auch im Detail. Mit einer wichtigen Ausnahme: den Festlegungen für Partikel ≥ 5 μm.

Die Änderungen in der Neufassung des Annex 1 zum EG-GMP-Leitfaden fokussieren sich auf diese Grosspartikel. Für die FDA hingegen sind diese auch weiterhin kein Thema: hier sieht die FDA auch jetzt keinen Regulierungsbedarf.

Die Neufassung des Aseptic Guide der FDA stützt sich klar auf die internationalen Normen der Reinraumtechnik ab: die Normenfamilien EN ISO 14644 und 14698. Der europäische Annex 1 hingegen geht bei den Partikeln ≥ 5 μm auch weiterhin eigene Wege. Damit wird ein fragwürdiges Zeichen gesetzt: in einer Ära konsequenter Internationalisierung des Pharmageschäfts ist solch mangelnde Bereitschaft zu internationaler Harmonisierung der regulatorischen Anforderungen ein Schritt in eine wenig wünschbare Richtung.

Ziel bleiben muss dennoch die internationale Harmonisierung auch der pharmazeutischen Regularien - ein Ziel, dem auf der Ebene der reinraumtechnischen Normen - also der Grundlage zur Umsetzung der reinraumtechnischen GMP-Forderungen - bereits konsequent nachgelebt wird.

Ob sie einleuchten oder nicht: bis auf weiteres wird die Pharmaindustrie mit den neuen europäischen Festlegungen für die Partikel ≥ 5 μm leben müssen. Aus mathematischer Optik ist der neue Grenzwert für diese Grosspartikel ein Schritt in die richtige Richtung. Für den Praktiker jedoch ändert sich nicht viel: eine extrem strenge Festlegung ist durch eine andere, letztlich nicht weniger strenge Festlegung ersetzt worden. Ihre konsequente Einhaltung zu belegen, ist aufwendig. Ob dieser Aufwand aus Risikosicht gerechtfertigt ist, bleibt dahingestellt. Und leider lassen die neuen Festlegungen auch manche Frage offen.

Erläuterungsbedarf seitens der Behörden besteht beispielsweise hinsichtlich des geforderten Probenahmevolumens von 1m³ Luft. Gilt diese Forderung für jeden Probenahmeort im A/B-Bereich separat oder kann sie auch als Summe der in einem Arbeitsbereich gesamthaft erfassten Probenahmevolumina interpretiert werden? Hier scheint seitens der Behörden kein europaweiter Konsens zu bestehen [1].

Ebenso erläuterungsbedürftig ist die Frage, ob das Probenahmevolumen von 1 m³ Luft in Form einer kontinuierlichen Messung zu erfassen sei - mit Ausdruck des Ergebnisses erst dann, wenn der Streulicht-Partikelzähler dieses Luftvolumen durchgesetzt hat: ein Messwert also alle 36 min! Eine derart lange Probenahme dieser würde eine attraktive Fähigkeit des Streulicht-Partikelzählers neutralisieren, die dieser der mikrobiologischen Probenahme voraus hat: Sofort-Informationen über den Partikelstatus zu liefern, auf die ohne Zeitverzug reagiert werden kann. Wenn hingegen das Gesamt-Probenahmevolumen von 1 m³ als Summe aus 36 1-minütigen Einzelmessungen von je 1 ft³ = 28,3 lit aufgefasst werden darf, dann gehen diese Sofort-Informationen nicht verloren! Manche Inspektoren interpretieren das so - aber darf man daraus schliessen, dass dies generelle Behördenmeinung ist?

Solche Fragen lassen die unscharfen Neuformulierungen im Annex 1 offen im Raum stehen.

Verunsicherungen dieser Art vermochte das Seminar nicht auszuräumen. So bleibt zu hoffen, dass behördenseits diesem Klärungsbedarf rasch entsprochen wird.

Die Pharmaindustrie wird ihre Festlegungen für die Qualifizierung und das Prozessmonitoring der Reinraumsysteme für die Sterilherstellung von Arzneimitteln überarbeiten müssen. Dabei sollten aber keinesfalls Stärken der bisherigen Strategien auf dem Altar der neuen Festlegungen geopfert werden. Eine komplexe Frage wird hier zu beantworten sein: welche Massnahmen sollen isolierte Überschreitungen der Grenzwerte für die Grosspartikel auslösen? Gelegentliche Zählereignisse auch von Grosspartikeln werden sich nie vermeiden lassen - wie ist ihre Relevanz aus Sicht des Produktrisikos zu interpretieren?

In Hinblick auf den Interpretationsspielraum der neuen Festlegungen empfiehlt es sich auf jeden Fall, die überarbeiteten Prozeduren mit der zuständigen Behörde zu diskutieren und sie sich durch diese absegnen zu lassen.

Literatur
[1] Fairchild St.: May 2003 revision of the Annex 1 to the EU GMP Guide: A case of "ratcheting up" regulatory standards or "just a misunderstanding"? GMP Review 2 (2003) 3, 5-7.