• Validierungs-Master-Plan
• Installation und Operational Qualification
• Nichtsterile Prozessvalidierung
• Reinigungsvalidierung

vorgegeben.

Dieses Dokument sollte zwei Jahre "erprobt" werden und dann aufgrund der Probephase überarbeitet werden.

Bis hierhin sind das wahrscheinlich noch keine Neuigkeiten.

Aber, daß das Dokument PH 1/96 schon seit März 1999 als überarbeitetes Dokument mit dem Namen PIC/S PR 1/99-1 gültig ist und zudem die Basis für eine 15. ergänzende Leitlinie zum EG-GMP-Leitfaden werden wird, könnte eventuell schon neu sein. Mit einem Entwurf für diese 15. ergänzende Leitlinie, die GMP-Anforderungen an Qualifizierungen und Validierungen stellen wird, ist zum Ende des Jahres zu rechnen.

In der Einleitung wird deutlich darauf hingewiesen, daß das Dokument PR 1/99-1 als Leitlinie für Inspektoren verfaßt wurde aber auch von der pharmazeutischen Industrie und der Wirkstoffproduktion verwendet werden soll. Insbesondere das Kapitel Reinigungvalidierung wurde dahingehend modifiziert, dass auch Bezug auf die Wirkstoffherstellung genommen wurde.

Und was gibt es Neues von der FDA?
Immer noch im Raum stehen die geplanten Änderungen (Proposed Amendment of Certain Requirements for Finished Pharmaceuticals vom 3. May 1996) des Code of Federal Regulations (CFR). Unter den Paragraphen 210.3, 211.22, 211.220, und 211.222 sind Definitionen zum Thema Validierung, Verantwortlichkeiten bezüglich Validierung, Angaben zu Umfang und Dokumentation von Validierungen und zur Methodenvalidierung vorgesehen. Im eigenständige Unterkapitel "Process Validation" werden sehr allgemein Art und Umfang von Validierungen beschrieben. Ziel ist es u.a. zu erreichen, daß alle Hersteller gleiche Standards anwenden. Zur weiteren Absicherung, daß Validierungen auf dem "aktuellen Stand" sind, soll der Hersteller verpflichtet werden, einen oder mehrere Mitarbeiter zu benennen, denen die Verantwortung und Zuständigkeit erteilt wurde, für das Unternehmen u.a. Prozess- und Methodenvaliderungen durchzuführen. Über das genaue Datum des Inkrafttretens dieser geplanten Änderungen gibt es allerdings noch keine Informationen.

Neu ist allerdings ein Entwurf einer Guidance zur Prozessvalidierung im Bereich der Medizinprodukte. Dieser sehr umfangreiche Entwurf (36 Seiten) beinhaltet im Annex auch Beispiele für Qualifizierungsreports.

Neben einer allgemeinen Einleitung (Kapitel 1) und der Beschreibung der Rationale für die Prozessvalidierung (Kapitel 2) werden im 3. Kapitel Definitionen festgelegt. Hier hält die FDA - wie auch in der immer noch gültigen "Guideline on General Principles of Process Validation" vom Mai 1987 - an der Performance Qualification fest und sieht sie nicht gleichbedeutend mit der Prozessvalidierung an, wie es das PIC/S-Dokument PR 1/99-1 tut.

In Kapitel 4 gibt ein "process validation decision tree" Hilfestellung, ob ein Prozess validierungsrelevant ist. Besonders erwähnt wird in diesem Kapitel auch die Notwendigkeit der Validierung von Software, sofern sie am Herstellungsprozess oder an einem Testprozess beteiligt ist.

Sehr ausführlich wird in Kapitel 5 beschrieben, welche Methoden und Hilfsmittel Teil einer Validierung sein können. Insbesondere wird auf Kontrollkarten und Prozessfähigkeitsindices (C_pk-Werte) sowie auf "Failure Mode and Effects Analysis" (FMEA) und Fehlerbaumanalysen ("Fault Tree Analysis", FTA) eingegangen. Überhaupt wird im FDA-Draft den statistischen Hilsfmitteln zur Risikoanalyse als Beginn einer Validierung ein großes Gewicht beigemessen.

Anmerkung: Interessanterweisse sieht das PIC/S-Dokument PR 1/99-1 ebenfalls die Möglichkeit, Prozessfähigkeitsindices im Rahmen von Validierungen einzusetzen.

Im 6. Kapitel wird der Master Validation Plan sowohl als zeitliches wie auch organisatorisches Planungsinstrument direkt angesprochen. Welche Inhalte "Validation Protocols" und die Qualifizierungsstufen IQ, OQ und PQ beinhalten sollen, wird ebenfalls relativ ausführlich dargestellt. Eine kurze Checkliste zum "Rewiew" von Validierungsaktivivitäten rundet dieses Kapitel 6 ab.

Im Rahmen des 7. Kapitels geht der FDA-Entwurf auf das Thema Revalidierung ein und beschreibt u.a. auch wann Revalidierungen notwendig sind. Die Revalidierungen müssen nicht den gleichen Aufwand wie die Erstvalidierung umfassen sondern sollen situationsbezogen durchgeführt werden. Wesentlich wichtiger als die periodische Revalidierung sieht das Dokument ein geeignetes Monitoring vor, so daß sich entwickelnde Probleme oder auch Änderungen schnell erkannt und ggf. eine Revalidierung durchgeführt werden kann.

Immer noch beschrieben wird die retrospektive Prozessvalidierung (Kapitel 8). Bei ihr ist wichtig, daß die notwendigen Vorgaben (stabiler Prozess ohne Änderungen) eingehalten werden und eine adäquate Dokumentation erfolgt. Das heißt auch retrospektive Validierungen sollen – wie alle anderen Validierungen – schriftlich geplant und in einem Bericht zusammengefasst werden.

In der Zusammenfassung (Kapitel 9) wird darauf hingewiesen, daß die "Guidance" als "everyday tool" zu verstehen ist und deshalb sehr umfangreiche Beispiele (16 Seiten) für IQ-, OQ-, PQ-Berichte im Annex zu finden sind.

Kommentar:
Obwohl z.Z. nur als Entwurf vorliegend und auf die Validierung von Medizinprodukten ausgerichtet, ist die "Guidance" sehr lesenswert, um Trends im Bereich von Validierungen bei der FDA kennen zu lernen. Zumal viele der in diesem Dokument aufgeführten Forderungen auch auf Arzneimittel übertragbar sind.

Um den aktuellen Entwicklungen Rechnung zu tragen, hat CONCEPT HEIDELBERG deshalb das Good Validation Practices Programm nochmals aktualisiert und eine Veranstaltung mit dem Titel Risikoanalyse – die Grundlage einer erfolgreichen Validierung! zum 6./7.Oktober 1999 in Mannheim organisiert.

Quellen:
ECA-Veranstaltung European Validation Conference and Postconference-Workshop 5. - 7. May, 1999, Berlin