Die neuen Variations Regulations unterscheiden vier verschiedene Änderungstypen: Zwei verschiedene Typ I Änderungen (Typ IA/1B gemäß Annex I der Verordnung 1084/2003), Typ II Änderung und Erweiterungen der Zulassung (line extension). Typ IA und IB Änderungen müssen nur angezeigt werden, Typ II Änderungen müssen genehmigt werden und im Fall von Erweiterungen der Zulassung ist ein Neuantrag erforderlich.

Die einzelnen Änderungstypen werden nachfolgend kurz erläutert:

Typ IA/B Änderung (Änderungsanzeige)
Das neue Typ IA/IB-Änderungsverfahren dient der schnellen Umsetzung von Änderungen. Änderungen, welche die zulassungsgemäße Qualität, Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit des Arzneimittels nicht beeinträchtigen und welche die in Anhang 1 der Verordnung 1084/2003 (MRP-Verfahren) bzw. 1085/2003 (zentralisiertes Verfahren) aufgeführten Bedingungen erfüllen, werden als "geringfügige Änderung" des Typs IA oder des Typs IB eingestuft. Die neuen Typ IA/IB-Änderungen werden vom Zulassungsinhaber der Behörde auf einem entsprechenden Formblatt (6) angezeigt. Dieser Mitteilung müssen die nachfolgend genannten Unterlagen beigefügt sein:
a) alle erforderlichen Unterlagen, darunter auch jene, die infolge der Zulassungsänderung abgeändert werden,
b) eine Liste der betroffenen Mitgliedstaaten und die Angabe des Referenzmitgliedstaats für das betreffende Arzneimittel,
c) die fälligen Gebühren, die aufgrund der geltenden innerstaatlichen Vorschriften der betroffenen Mitgliedstaaten zu entrichten sind.
Im Hinblick auf die Umsetzung der Änderungen sind für Typ IA und IB Änderungen unterschiedliche Wartefristen einzuhalten:
Typ 1A: Erfüllt die Mitteilung die o.g. aufgeführten Bedingungen, bestätigt die zuständige Behörde des Referenzmitgliedstaats im Falle einer Type IA Änderung binnen 14 Tagen nach Erhalt der Mitteilung deren Gültigkeit und unterrichtet die übrigen zuständigen Behörden und den Inhaber darüber.
Typ IB: Hat die zuständige Behörde des Referenzmitgliedstaats dem Inhaber nicht innerhalb von 30 Tagen nach Bestätigung des Erhalts einer gültigen Mitteilung die in Absatz 8 vorgesehene Stellungnahme übermittelt, kann davon ausgegangen werden, dass die mitgeteilte Änderung von allen zuständigen Behörden der betroffenen Mitgliedstaaten angenommen worden ist.

Typ II Änderungen (Genehmigung erforderlich)
Änderungen vom Typ II sind 'größere Änderungen', die erst nach Genehmigung durch die Zulassungsbehörde umgesetzt werden dürfen. Eine größere Änderung des Typs II ist eine Änderung, die nicht als geringfügige Änderung (d.h. nicht in Annex I der Verordnungen 1084/2003 oder 1085/2003 aufgelistet ist) oder als Erweiterung der Zulassung eingestuft werden kann.
In diesem Fall übermittelt der Zulassungsinhaber den zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten, in denen das Arzneimittel zugelassen worden ist, gleichzeitig einen Antrag, dem Folgendes beigefügt ist:
a) die einschlägigen Angaben und Unterlagen gemäß Artikel 8 bis 12 der Richtlinie 2001/83/EG bzw. Artikel 12 bis 15 der Richtlinie 2001/82/EG,
b) die Daten zur Begründung der beantragten Änderung,
c) alle infolge des Antrags geänderten Unterlagen,
d) eine Ergänzung oder Aktualisierung der bestehenden Sachverständigengutachten/Überblicke/Zusammenfassungen, worin die beantragte Änderung berücksichtigt wird,
e) eine Liste der Mitgliedstaaten, die von dem Antrag auf eine größere Änderung des Typs II betroffen sind, und die Angabe des Referenzmitgliedstaats für das betreffende Arzneimittel,
f) die fälligen Gebühren, die aufgrund der geltenden innerstaatlichen Vorschriften der betroffenen Mitgliedstaaten zu entrichten sind.
Innerhalb einer Frist von 60 Tagen nach Einleitung des Verfahrens erstellt die zuständige Behörde des Referenzmitgliedstaates einen Beurteilungsbericht und einen Entscheidungsentwurf, die den anderen betroffenen zuständigen Behörden übermittelt werden. Diese Frist kann - z.B. aufgrund von Sicherheitsaspekten - verkürzt werden, sie kann aber auch auf 90 Tage verlängert werden, und zwar bei Zulassungsänderungen, die sich auf Änderungen oder Ergänzungen der therapeutischen Indikationen beziehen.

Extension (Neuer Zulassungsantrag)
Neu ist die vierte Änderungskategorie der ‚Erweiterung' der Zulassung (Line extension), die in der EU hiermit erstmals gesetzlich definiert wurde. Eine Erweiterung der Zulassung ist relevant für Produkte, deren vorgesehene Änderungen keinen Einfluss auf Wirksamkeit und Unbedenklichkeit haben, bspw. bei Änderung der Wirkstärke eines Arzneimittels (z.B. wenn neben einer bereits zugelassenen 250mg-Formulierung nunmehr auch eine 500mg-Formulierung zugelassen werden soll). Line extensions sind in Annex II der Verordnungen 1084/2003 und 1085/2003 definiert. Eine Erweiterung oder eine Veränderung der bestehenden Zulassung ist durch die zuständigen Behörden zu genehmigen. Der Name des Arzneimittels für die "Erweiterung" entspricht dem der bestehenden Zulassung für das Arzneimittel. Weitere Details für dieAbgrenzung von Typ II-Änderungen zu Line Extensions sind in der Notice to Applicants - Guideline on the categorisation of Extension Applications (EA) versus Variations Applications (V) (October 2003) (7) - geregelt.

Für das Themengebiet Regulatory Affairs organisieren wir das Seminar CTD, CEP and DMF am 5./6. April 2004 in Basel.

Autor:
Dr. Barbara Jentges
CONCEPT HEIDELBERG