In den Human Drug CGMP Notes vom 1. Quartal 2001, die auf Anfrage unter Bezugnahme auf den Freedom of Information Act von der FDA individuell per Post zugesandt werden, wurde gefragt, ob es für einen Arzneimittelhersteller Pflicht ist ein GMP Compliance Audit bei dem Hersteller eines Ausgangsstoffes durchzuführen.

Im Folgenden finden Sie eine Zusammenfassung der Antwort von Brian J. Hasselbalch, vom Center for Drug Evaluation and Research innerhalb der FDA. Brian J. Hasselbalch verwies auch auf eine frühere Stellungnahme der FDA in den Human Drug CGMP Notes vom Dezember 1998.

Aus Sicht der FDA ist es nicht zwingend vorgeschrieben, dass ein Arzneimittelhersteller ein Audit bei dem Wirkstoffhersteller vor Ort durchführt. Nach 21 CFR 211.84 müssen alle Chargen von Ausgangsstoffen ("components" = Wirk- und Hilfsstoffe) vor ihrem Einsatz auf Übereinstimmung mit den vorgeschriebenen Qualitätseigenschaften (Spezifikationen) überprüft werden. Unter der Voraussetzung, dass ein Arzneimittelhersteller seinen Zulieferer qualifiziert hat, ist es möglich, die vollständige Prüfung jeder Charge eines Ausgangstoffes zu reduzieren, sofern der Arzneimittelhersteller die Zuverlässigkeit der Analysenergebnisse des Lieferanten durch eine geeignete "Validierung der Testergebnisse des Lieferanten" in angemessenen Intervallen überprüft. (21 CFR 211.84(d)(2)). Brian Hasselbalch betont besonders, dass die Validierung der Testergebnisse des Lieferanten durch Prüfung und/oder Untersuchungen erreicht wird – nicht durch Audits!

Um die Zuverlässigkeit der Analysenergebnisse des Lieferanten zu überprüfen werden normalerweise bei den ersten Chargen eines neuen Lieferanten oder eines neuen Ausgangsstoffs Vollanalysen durch den Arzneimittelhersteller durchgeführt und mit den Ergebnissen der Analysenzertifikate des Lieferanten verglichen. Später fordert der CFR eine Überprüfung in regelmäßigen Intervallen. Einige FDA-Inspektoren haben im Rahmen von FDA Inspektionen Beanstandungen ausgesprochen (483) bei Arzneimittelherstellern, die diesen Ergebnisvergleich nicht jährlich durchführen. Das ist aus Sicht der FDA aber eine zu enge Interpretation!

Nachdem ein Arzneimittelhersteller einmal einen Lieferanten validiert hat, erlauben die CFR-Regularien, dass sich der Arzneimittelhersteller auf das Analysenzertifikat des Lieferanten verlässt, sofern zusätzlich noch eine spezifische Identitätsprüfung pro Charge durchgeführt wird. Eine Lieferantenvalidierung ermöglicht also einen reduzierten Prüfungsumfang. Alternativ kann ein Arzneimittelhersteller auch auf diese Möglichkeit der Lieferantenqualifizierung verzichten und muss dann jede eintreffende Charge eines Ausgangsstoffs einer Vollanalyse unterziehen.

Grundsätzlich begrüßt aber die FDA durchaus die zusätzliche Durchführung von Lieferantenaudits. Durch eine Inspektion vor Ort kann zusätzliches Vertrauen in einen Lieferanten entstehen, das alleine aufgrund von Laborergebnissen nicht möglich wäre. Die Durchführung von Audits befreit einen Arzneimittelhersteller jedoch nicht von seiner Verpflichtung, durch Prüfungen oder Untersuchungen die Qualität der Ausgangsstoffe vor ihrem Einsatz zu verifizieren. Aber ein Validierungsprogramm, das Audits beim Hersteller der Ausgangsstoffe mit einschließt, kann ein längeres Intervall bis zu einer erforderlichen Revalidierung rechtfertigen.

Anmerkung: an diesem Punkt unterscheiden sich die GMP-Anforderungen in USA und in Europa! In Punkt 5.30 des EG-GMP-Leitfadens wird gefordert, dass "die Identität des Inhalts eines jeden Behältnisses mit Ausgangsstoffen sichergestellt werden muss". Hier gehen die europäischen Anforderungen also wesentlich weiter als die amerikanischen CFR-Anforderungen. Erleichterungen sind gemäß der 8. Ergänzenden Leitlinien zum EG-GMP-Leitfaden für die Probenahme von Ausgangsstoffen und Verpackungsmaterial in Europa möglich, sofern der Arzneimittelhersteller folgende Gesichtspunkte berücksichtigt:

• Verständnis des Lieferanten für die Anforderungen bezüglich der Guten Herstellungspraxis
• Die Bedingungen unter denen ein Ausgangsstoff hergestellt und geprüft wird

Das bedeutet in der Praxis, hier ist eine Reduzierung der 100% Identitätsprüfung nur möglich, falls tatsächlich ein Audit bei dem Hersteller des Ausgangstoffs durchgeführt wurde.

Soweit die aktuelle Interpretation der FDA zur CFR Anforderung an die Prüfung sowie Freigabe oder Sperrung von Ausgangstoffen unter besonderer Berücksichtigung von Lieferantenaudits.

Die "Lieferantenqualifizierung" wird eines der Themen bei unserem Intensivseminar "FDA-Compliance in der Qualitätssicherung" sein, das am 8.-10. Dezember 2003 in Heidelberg stattfinden wird.