Im Folgenden haben wir eine vergleichende Bewertung erstellt, die das ursprünglich von der FDA publizierte Concept Paper mit dem jetzt veröffentlichten Draft vergleicht. Dazu wurde der erste Teil des Kapitels "IX Process Validation and Equipment Qualification" herangezogen.

In der Einleitung zum Unterkapitel "A. Process Simulation" wird im Vergleich zum Konzeptpapier dem Umgebungsmonitoring nur noch eine "Kann-Funktion" zur Bewertung des Prozesses zugeschrieben. Im Konzeptpapier war das Monitoring noch als integraler Bestandteil zur Validierung des aseptischen Prozesses angesehen worden.

Zum Study Design (Unterkapitel 1) erwähnt der Draft nun nicht mehr ausdrücklich die Vorgabe eines Validierungsplans, in dem die Herangehensweise, das Testequipment und die Akzeptanzkriterien aufgeführt sind. Ausdrücklich erwähnt wird allerdings, dass Risikofaktoren der Kontamination in die Media-Fills integriert werden sollen.

Wie auch im Konzeptpapier sind detaillierte Punkte, die während Media-Fills beachtet werden sollen, aufgeführt. Im Vergleich zum Konzept sind zwei Punkte im Draft nicht mehr enthalten:

• Die Vorgabe, sterile "units" zu produzieren, wenn die Umgebungsbedingungen ein größeres Risiko auf das Produkt bewirken.
• Temperatur- und Feuchtigkeitsbetrachtungen an den Limits

Die Forderung, dass Media-Fills nicht eingesetzt werden, um eine unakzeptable Praxis zu "validieren", wurde von "cannot" im Konzeptpapier (also einem Verbot) in "should not" (eine Empfehlung) umgewandelt.

Im Unterkapitel 2 "Frequency and Number of Runs" wird nun im Draft darauf hingewiesen, dass bei der halbjährlichen Requalifizierung Aktivitäten und Eingriffe, die repräsentativ für eine Schicht und einen Schichtwechsel sind, eingebunden werden sollen. Als Beispiel wird noch zusätzlich angegeben, dass die Bewertung einer Schicht zeit- und tätigkeitsbezogen zu erfolgen hat. Explizit wird ferner erwähnt, dass die Teilnahme von Personen an Media-Fills auch im Einklang mit ihren Tätigkeiten in der Routineproduktion stehen sollen.

Die ursprünglich in einem Unterkapitel zusammengefassten Themen "Size and Duration of Runs" wurden nun im Draft auf zwei Unterkapitel verteilt. Hierbei sind die Änderungen, was die Dauer der Läufe (Unterkapitel 3) angeht, relativ gering. Einzig die Forderung "interventions that commonly occur" sollen routinemäßig simuliert werden, ist noch ergänzt.

Das Unterkapitel 4 ("Size of Runs") wurde größtenteils neu formuliert. Die Kernaussage bleibt aber, dass der Umfang der Läufe so groß sein soll, so dass die kommerziellen Produktionsbedingungen und Kontaminationsrisiken angemessen simuliert werden.

Als "generally acceptable starting point for run size" wird der Bereich zwischen 5.000 - 10.000 Einheiten genannt. Bei Chargengrößen < 5.000 Units soll die Anzahl an abgefüllten Einheiten gleich der Chargengröße sein. Hierzu wird auch auf die Aseptic Working Group der PQRI referenziert.

Im neuen Draft wird dann - je nach Risiko der Kontamination - auf die Möglichkeit einer größeren Anzahl an abzufüllenden Einheiten (z.B. bei manueller Abfüllung) oder einer kleineren Anzahl (z.B. beim Einsatz eines Isolators) hingewiesen. Bei Prozessen mit Schichtwechsel oder ungewöhnlich großen Stückzahlen soll dies im Media-Fill-Plan hinsichtlich der einzuhaltenden Bedingungen und simulierten Risiken mit beinhaltet werden.

Beim Unterkapitel 5 "Line Speed" wurde im Draft ein Satz gestrichen, der vorsah, dass in einigen Fällen mehr als eine "line speed" im Rahmen der Studie bewertet werden soll.

Im Unterkapitel 6 (Environmental Conditions) änderte sich die Forderung nach Worst-Case-Bedingungen, die auch abgedeckt werden sollen (Konzeptpapier), zu "adequately representative of ranges under which actual manufacturing operations are conducted".

Im Unterkapitel 7 "Media" finden sich im Draft nur zwei kleine Änderungen zum Konzeptpapier:

• Der Einsatz von Anaerobiermedien unter bestimmten Umständen wird nur noch als "would be appropriate" angesehen, im Vergleich zum ursprünglichen "is appropriate".
• Um die innere Fläche der befüllten Einheiten komplett zu benetzen forderte das Konzeptpapier noch das Umdrehen und Schütteln der Einheiten, während im Draft beide Tätigkeiten mit "oder" verbunden sind. Allerdings soll das Schütteln dann auch heftig ("thoroughly") erfolgen.

Die Inkubationstemperatur (Unterkapitel 8) der Media-Fill-Einheiten wird nun im Draft mit Toleranzen direkt vorgegeben (20 - 35°C +/- 2,5 °C). Bei Einsatz von 2 Temperaturen soll nach dem Draft jede Probe mindestens 7 Tage bei jeder Temperatur inkubiert werden.

Im Rahmen der Interpretation der Testergebnisse (Unterkapitel 9) gibt der Draft nun im Vergleich zum Konzeptpapier Empfehlungen zu Akzeptanzkriterien:

Bei der Befüllung von weniger als 5.000 Einheiten:

• keine kontaminierte Einheit

Bei der Befüllung von 5.000 – 10.000 Einheiten :

• 1 kontaminierte Einheit sollte eine Untersuchung auslösen und einen Wiederholungslauf
• 2 kontaminierte Einheiten führen zu einer Revalidierung, nach entsprechender Untersuchung

Bei der Befüllung von mehr als 10.000 Einheiten :

• 1 kontaminierte Einheit sollte eine Untersuchung auslösen.
• 2 kontaminierte Einheiten führen zu einer Revalidierung, nach entsprechender Untersuchung

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