Die aktuell gültige Interpretation der GMP-Vorgaben im Bereich der
aseptischen Herstellung durch die FDA "Guideline On Sterile Drug
Products Produced By Aseptic Processing" datiert von Juni 1987. Viele
dieser Inhalte entsprechen nicht mehr den modernen Anforderungen an die
Herstellung aseptischer Produkte.
Nachdem die Industrie schon viele Jahre auf
eine Neufassung gewartet hatte und seit 1998 eine nicht autorisierte Version
bekannt war, veröffentlichte die FDA im letzten Jahr ein Preliminary
Concept Paper "Sterile Drug Products Produced By Aseptic
Processing". Die Diskussion zu den Inhalten war sehr intensiv und
teilweise auch kontrovers und mehrere Verbände (z.B. die PQRI) hatten über
Arbeitsgruppen Vorschläge für Verbesserungen an die Behörde eingereicht.
Seit 3. September 2003 hat die FDA jetzt
einen offiziellen Draft "Guideline On Sterile Drug Products Produced By
Aseptic Processing" veröffentlicht, der sich in der ersten Durchsicht
gegenüber dem Concept Paper inhaltlich sehr geändert und überraschend
viele der Punkte aus Industriekommentaren übernommen hat. Der Draft steht
jetzt zur offiziellen Diskussion zur Verfügung, Kommentar dazu müssen bis
zum 4. November an die FDA eingereicht werden.
Hier vorab zu den Themen Buildings and
Facilities, Process Simulation und Environmental Monitoring einige
Anmerkungen:
I. Buildings and Facilities
Die wesentlichen Änderungen dieses Teils
liegen in der Definition der Reinheitsklassen siehe Tabelle 1 "Air
Classifications". Neu hinzugekommen ist der Vergleich zu der
Klasseneinteilung in der ISO-Norm 14644-1. Die Einheiten, in der die Werte
dargestellt werden haben sich von ft³ in m³ geändert und auch die Werte
selbst, z.B. Partikel der Größe 0,5µm, Klasse 100 bzw. ISO-Klasse 5 -
wurden von 3500 auf 3520 korrigiert. Weiter wurden die mikrobiologischen
Limite in den Werten angepasst und in "Active Air Action Levels"
umbenannt. Action Levels für Sedimentationsplatten wurden zusätzlich
aufgenommen.
Zudem wird auf die Messungen, die in der
Klasse 100 durchzuführen sind, verwiesen und gefordert, dass sie an
Stellen durchzuführen sind, an denen das größte Risiko zu erwarten ist.
"Air pattern analysis" oder "Smoke studies" sind
durchzuführen, zu dokumentieren und anschließend zu bewerten.
Weiter wird darauf hingewiesen, dass ein Monitoring der Druckstufen zwischen
einzelnen Reinheitsklassen durchzuführen ist und die Zeit, die Türen offen
stehen, kontrolliert werden muss.
Weitere Änderungen betreffen
Formulierungen und Beispielen in den einzelnen Abschnitten.
II. Process Simulation (Media Fill)
Hauptauffälligkeiten sind im Vergleich zum
Konzeptpapier die konkreten Angaben von Werten zur Größe von Media Fills
(Unterkapitel 4 "Size of Runs"), zu Temperaturangaben bei der
Inkubation (Unterkapitel 8) und zu Empfehlungen zu Akzeptankriterien bei der
Auswertung der Testergebnisse (Unterkapitel Kapitel 9).
Zur Größe der Media-Fills beschreibt der
Draft als " generally acceptable starting point for run size" den
Bereich zwischen 5000 - 10000 Einheiten. Bei Chargengrößen von < 5000
Units soll die Anzahl an abgefüllten Einheiten gleich der Chargengröße
sein. Allerdings bleibt aber die Kernaussage, der Umfang der Läufe soll so
groß sein, dass die kommerziellen Produktionsbedingungen und
Kontaminationsrisiken simuliert werden.
Die Inkubationstemperatur der
Media-Fill-Einheiten wird nun im Draft mit Toleranzen direkt vorgegeben (20
- 35 °C +- 2,5 °C). Bei Einsatz von 2 Temperaturen soll nach dem Draft
jede Probe mindestens 7 Tage inkubiert werden.
Im Rahmen der Interpretation der
Testergebnisse gibt der Draft nun im Vergleich zum Konzeptpapier
Empfehlungen zu Akzeptanzkriterien:
Bei der Befüllung von weniger als 5000
Einheiten: keine kontaminierte Einheit
Bei der Befüllung von 5000 - 10000
Einheiten :
1 kontaminierte Einheit sollte eine Untersuchung auslösen und einen
Wiederholungslauf
2 kontaminierte Einheiten führen zu einer Revalidierung, nach
entsprechender Untersuchung
Bei der Befüllung von mehr als 10000
Einheiten :
1 kontaminierte Einheit sollte eine Untersuchung auslösen.
2 kontaminierte Einheiten führen zu einer Revalidierung, nach
entsprechender Untersuchung.
Selbstverständlich gibt es auch in diesem
Kapitel noch eine Vielzahl "kleinerer" Änderungen im Vergleich
zum Konzeptppaier.
III. Environmental Monitoring:
Der Aufbau des Kapitels hat sich kaum
geändert. Neu hinzugekommen ist der Hinweis auf alternative mikrobielle
Methoden.
Verwiesen wird immer auf ein schriftliches
Vorgabedokument und wissenschaftliche Methoden.
Hier noch einige aktuelle Statements und
Änderungen gegenüber dem Concept Paper:
General Written Program
- When identifying critical sites to be
sampled, consideration should be given to the points of contamination
risk in a process, including factors such as difficulty of setup, length
or processing time, impact of interventions
- Es wird auch klargestellt, dass der
Nachweis einer mikrobiellen Kontamination im Monitoring nicht
zwangsläufig in der Sperrung der Charge münden muss. Allerdings; the
contaminated critical site sample should be investigated with an
awareness of the potential for a low incidence of false positives and
should include an assessment of operational information and data
- In the absence of any adverse trend, a
single result above an action level should trigger an evaluation and a
determination about whether remedial measures may be appropriate. In all
room classes, remedial measures should be taken in response to
unfavourable trends
Establishing Levels and a Trending
Program
- Significant changes in microbial flora
should be considered in the review of the ongoing environmental
monitoring data
Sanitization Efficacy
- Therefore a sound disinfectant program
also includes a sporicidal agent, used according to a written schedule
and when environmental data suggest the presence of sporeforming
organisms
Active Air Monitoring
- ...the air sampler should be evaluated
for its suitability for use in an aseptic environment based on
cleanability .... ... ensure that such devices are calibrated....
Because devices vary, the user should assess the suitability of all
monitoring devices before they are placed into service.
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