Das Kapitel 5 des EU-GMP-Leitfadens "Produktion" wurde revidiert und unlängst auf der GMP-Informationsseite der EU-Kommission veröffentlicht. Die Änderungen beinhalten einige Überraschungen und umfassen die Punkte 5.25. 5.26 und 5.27 zum Thema Qualifizierung von Lieferanten von Ausgangstoffen mit Hinweis auf die GMP-pflichtige Herstellung von Wirkstoffen. Ferner wurde zur Klarstellung und Harmonisierung ein neuer Punkt 5.31 zu Analysen von Ausgangsstoffen eingeführt. Weitere, derzeit von der Kommission bearbeitete Änderungen sollen noch das Kapitel 5.19 (Kreuzkontamination) betreffen. Im Folgenden sind die wichtigsten Änderungen in den Bestimmungen des revidierten Kapitels 5 aufgeführt. Der ursprüngliche Punkt 5.25 zum Thema Einkauf wurde in den Punkt 5.26 eingebunden. Der neue Punkt 5.25 erweitert den ursprünglich in 5.26 (alt) aufgeführten Begriff "zugelassener (approved) Lieferant" nun in Hersteller, Importeur oder Distributeur. Wobei eine Fokussierung auf Wirkstoffe erwähnt ist, die allerdings etwas unklar bleibt. Gänzlich neu ist der Passus, dass der Einkauf von Ausgangsstoffen anhand von schriftlichen Verfahren erfolgen sollte und dass die Lieferkette jedes Ausgangsstoffes bekannt und dokumentiert sein sollte. Mit den Lieferanten sollte zukünftig nicht nur die Handhabung, Kennzeichnung und Verpackung erörtert werden, sondern auch die Distribution. Neuerdings sollen die Ergebnisse dieser Erörterungen auch dokumentiert werden. 5.26: Zukünftig soll auch die Auswahl, Qualifizierung und Zulassung ("approval") der Lieferanten als wichtiger Vorgang angesehen werden. Das umfasst zukünftig auch die Risiken, die sich aus der Lieferkette des Ausgangsmaterials ergeben. Gänzlich neu ist ebenfalls der Passus, dass Verfahren zur Bewertung, dem Einkauf und der Akzeptanz von Ausgangstoffen, einschließlich kritischen Packmaterials, im Rahmen des QM-Systems dokumentiert werden sollten. Die Zulassung ("approval") von Ausgangsstoff-Lieferanten sollten neuerdings von der Qualitätskontrolle und Produktion kontrolliert werden. Ferner fordert der neue Entwurf die regelmäßige Re-Auditierung von Wirkstoff-Lieferanten und von Lieferanten bestimmter Hilfsstoffe, die als Hochrisiko-Material einzuschätzen sind und als Ausgangsstoffe eingesetzt werden. Das Ziel der Re-Audits soll sein, die GMP-Compliance zu bestätigen, aber auch das Funktionieren der Lieferkette zu zeigen, so der Entwurf. Zusätzlich findet sich in dieser Passage noch eine Fußnote bzgl. der Bewertung der Lieferkette. Sie gibt Empfehlungen zur entsprechenden Aufzeichnung. So wird z. B. die DUNS- Nr. (Nummer zur individuellen, eindeutigen Identifizierung) des entsprechenden Herstellers, Distributeurs, Händlers und Versenders verlangt. Die Auditergebnisse sollten dokumentiert werden und die Auditberichte sollten zur Einsicht von Inspektoren verfügbar sein. Der Punkt 5.27 fordert in der Revision zusätzlich die Einführung einer dokumentierten Verifizierung der Rückverfolgbarkeit der Lieferkette bzgl. der einzelnen Lieferungen. Neu eingeführt wurde Punkt 5.31. Dadurch verschieben sich die nachfolgenden (ursprünglichen) Zitate um jeweils eine Ziffer. 5.31 behandelt nun die Mindestanforderungen bei der Vergabe von Tests an Ausgangsstoffen durch den Arzneimittelhersteller (Auftraggeber) an den zugelassenen ("approved") Ausgangsstoff-Hersteller (Auftragnehmer): Ein Vertrag sollte zwischen den beiden Parteien geschlossen werden. Neben den jeweiligen Verantwortlichkeiten sollte besondere Aufmerksamkeit auf die Distribution gelegt werden, damit die ursprünglichen Analysenergebnisse auch nach dem Transport noch Gültigkeit haben (unveränderte Qualität der Ausgangsstoffe). Der Auftraggeber sollte den Auftragnehmer regelmäßig hinsichtlich Compliance mit GMP, den Spezifikationen und Testmethoden, wie in der Zulassung beschrieben, auditieren. Mit der Unterschrift durch eine designierte Person mit geeigneter Qualifikation und Erfahrung auf dem Analysenzertifikat bestätigt diese Person auch die Einhaltung der Vertragsbedingungen. Vor einer Reduktion der hauseigenen Tests sollten mindestens 3 Vollanalysen durch den Auftraggeber durchgeführt worden sein. Weiterhin sollte, in geeigneten Intervallen, wiederum eine Vollanalyse durch den Auftraggeber durchgeführt werden, um die Zuverlässigkeit des Auftragnehmers zu überprüfen. Beim Auftreten von Diskrepanzen sollte die Anerkennung dieser Analysenzertifikate nicht mehr erfolgen, bis Untersuchungen diesbezüglich abgeschlossen sind. Interessanterweise gibt es noch zwei Anmerkungen zu 5.31 und zwar: 1.) dass dieselben Anforderungen für Packmittel gelten (Referenz zu 5.40) 2.) Identitäts-Tests entsprechend den Vorgaben der Zulassung erfolgen sollten Fazit: Die vorgeschlagenen Änderungen bergen Zündstoff. Neu ist die Bewertung der Lieferkette von Ausgangsstoffen. Je nach Bezugsquelle wahrscheinlich nicht ganz einfach umzusetzen. Auch die geplante Bewertung der Ausgangsstoffe im QM-System wird für Irritationen sorgen. Was heißt das konkret? Wie die Kontrolle der Zulassung der Ausgansgsstoff-Lieferanten durch Qualitätskontrolle und Produktion erfolgen kann, wird sicherlich ebenfalls diskutiert werden. Geradezu eine Einladung zu Kommentaren erscheint die im Entwurf geforderte Verfügbarkeit von Auditberichten zur Einsichtnahme durch Inspektoren. Und auch das Anforderungsprofil (geeignete Qualifikation und Erfahrung) an die "designierte" Person eines Auftragnehmers von Tests an Ausgangsstoffen lässt Raum für Interpretationen. Auffällig sind ferner die Einführung von gesonderten Anmerkungen und Fußnoten. Warum sind diese nicht direkt im Text eingebunden? Die Änderungen bzgl. des Themas Vergabe von Tests an Ausgangsstoffen gehen teilweise einher mit den vorgeschlagenen Änderungen zu Kapitel 7 ("Outsourced Activities") des EU-GMP-Leitfadens (siehe auch unsere GMP News vom 15. November 2010). Offen bleibt die Ankündigung noch Änderungen zum Thema Kreuzkontaminationen nachzuziehen. Heißt das, es wird eine weitere Revision des Kapitels 5 geben? Hierbei könnte dann die neue Risk-MaPP der ISPE eine Rolle spielen (siehe auch unsere GMP News vom 22. November 2010). Die Kommentierungsfrist für den Revisionsentwurf des Kapitels 5 endet am 28. Februar 2011. Die Industrie sollte diese Zeit nutzen und den Entwurf entsprechend kommentieren. Exklusiv für Teilnehmer von Concept Heidelberg Veranstaltungen: Wir haben für Sie einen Dokumentenvergleich zwischen dem aktuellen Kapitel 5 und der geplanten Neufassung erstellt. Hier sehen Sie, welche konkreten Änderungen in den einzelnen Textpassagen erfolgt sind. Sie finden den Dokumentenvergleich unter www.gmp-forum.de in der Rubrik "Downloads". Teilnehmer von Concept Heidelberg Seminaren können sich auf dieser Seite einfach mit der E-Mail-Adresse registrieren. Autor:
Sven Pommeranz
CONCEPT HEIDELBERG | 
21.05.2012 | FDA Compliance Programm Leitlinie zu Inspektionen von Medizinprodukte-Herstellern