Die Anforderungen für die Stabilitätsprüfung von Fertigarzneimitteln sind wohl bekannt und in den einschlägigen Richtlinien wie z.B. ICH Q1(R2) beschrieben. Dort findet man auch die Information, welche Angaben zur Stabilität an welcher Stelle in der CTD-Struktur der Zulassungsunterlagen zu machen sind. Für Arzneimittelbulkware gibt es hierzu keine Aussagen - außer, dass sie "in geeigneter Weise" zu lagern ist. Um diese Informationslücke zu überbrücken, hat die Europäische Arzneimittelagentur EMA die Question & Answer-Rubrik auf ihrer Webseite um insgesamt 6 Fragen und Antworten zu diesem Thema ("Stability issues of pharmaceutical bulk products use in manufacture of the finished product") erweitert. Im Folgenden sind zwei Fragen und die zugehörigen Antworten beispielhaft angeführt: 5. Welche ergänzenden Daten zu Lagerung und Transportbedingungen sind zu machen?
Antwort: Im Zulassungsdossier ist die maximale Lagerzeit der Bulkware oder alternativ die maximal benötigte Zeit vom Beginn der Herstellung der Charge bis zur ihrer Verpackung in das Primärpackmittel anzugeben. Bei Verlängerung der Lagerzeit (z.B. > 30 Tage für feste Darreichungsformen oder > 24 Stunden für sterile Produkte), ist der Nachweis zu erbringen, dass das Behältnis sowie die Lager- und Transportbedingungen geeignet sind (d.h. keine Qualitätseinbußen verursachen). Erwartet werden unterstützende Stabilitätsdaten von mindestens zwei Pilotchargen, die den Lager- bzw. Transportbedingungen der Bulkcharge entsprechen. Falls diese Angaben im Dossier nicht gemacht werden, müssen sie im Rahmen eines post-approval commitments nachgereicht werden. Abweichungen von den üblichen Lagerbedingungen z.B. bei einem Transport zwischen unterschiedlichen Standorten sind hinsichtlich ihres Einflusses auf die Qualität zu diskutieren und ggf. durch Daten aus einer beschleunigten Stabilitätsprüfung (accelerated stability data) zu ergänzen. 6. Wie ist das Verfallsdatum des Arzneimittels zu berechnen, wenn die Bulkware vor der Weiterverarbeitung noch eine Zeit lang gelagert wird? Antwort: Es wird auf die "Note for guidance on the start of shelf-life of the finished dosage form" (CPMP/QWP/072/96 & EMEA/CVMP/453/01) verwiesen. Wenn alternative Verfahren beschrieben werden, müssen diese durch Daten aus dem Stabilitätsprüfplan gerechtfertig werden. In diesem Stabilitätsprüfprotokoll müssen Chargen einbezogen werden, die mit maximaler Zwischenlagerzeit des Bulkprodukts hergestellt wurden. Die Q & A-Rubrik der EMA mit diesen Fragen finden Sie hier. Hinweis: Das Thema Stabilität von Bulkware und wichtige Angaben für die Zulassungsunterlagen wird auch auf folgenden ECA-Veranstaltungen behandelt:
Marketing Authorisation Procedures in the EU and the US, vom 19.-21. Oktober 2010 in Barcelona
Stability Testing for Drug Substances and Drug Products, vom 30. November - 1. Dezember 2010 in Wien Autor:
Dr. Gerhard Becker
CONCEPT HEIDELBERG | 
21.05.2012 | ICH Q11 Guideline finalisiert