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System-based Inspections verändern Format und Fokus von FDA Warning Letters

 
Seit Februar 2002 führt die FDA Ihre Inspektionen weltweit systemorientiert durch.

Hierbei konzentriert sich der Inspektor auf folgende Systeme:

• Quality System
• Facilities and Equipment Manufacturing System
• Material System
• Production System
• Packaging and Labelling System
• Laboratory Control System

Zwei Möglichkeiten von Inspektionen sind vorgesehen:

Die "Full Inspection Option", die bei Neubauten, großen Änderungen und nach Compliance Problemen (z. B. Warning Letter) durchgeführt wird. Hierbei wird das "Quality System" und drei der anderen Systeme inspiziert.

Bei Firmen mit einer guten historischen "Compliance" gibt es die Möglichkeit einer verkürzten Inspektion. Hierbei wird wieder das "Quality System" sowie ein weiteres System inspiziert.

Diese System-based Inspections sind schon vor Februar 2002 in einem Pilotprogramm durchgeführt worden. Die Ergebnisse werden nachfolgend beschrieben und lassen Rückschlüsse auf zukünftige FDA Inspektionen zu.

Der "New Approach" führte zu Warning Letters, die weniger produktbezogen sind. Wie der Director of the Division of Manufacturing and Product Quality des CDER, Joseph Famulare, ausführte ermöglicht diese neue Inspektionstechnik eine effizientere Inspektion mit einem breiteren GMP-Fokus auf das Gesamtunternehmen bezogen. Somit können mit dieser neuen Inspektionstechnik zukünftig mehr FDA-Inspektionen durchgeführt werden, zumal die FDA dafür auch mehr Geld bekommen hat. Insider rechnen mit einem neuen Inspektionsrekord von Auslandsinspektionen der FDA. Man erwartet bis zu 240 Auslandsinspektionen (nur Compliance Inspections) für 2002. Famulare betonte, dass die Blickrichtung des FDA-Inspektors auf die gesamte Firmenstruktur zielt und die FDA einen "state of control" erwartet. Somit steht es dem Inspektor frei, sobald er ein System "out of control" identifiziert, die Inspektion abzubrechen und weitere Maßnahmen der FDA einzuleiten.

Als Hauptmängel im Rahmen des Pilotprogramms der System-based Inspections entpuppten sich das Production System, dicht gefolgt vom Quality System und das Laboratory Control System.

Wie kann sich nun die Industrie auf diesen neuen Inspektionstyp der FDA adäquat vorbereiten?

Die Firmen müssen die Kommunikation zwischen der Herstellung und Qualitätssicherung/ -kontrolle deutlich verbessern. Pharmazeutische Firmen in den USA starten nun sogar schon Kommunikationsprogramme, in die sämtliche Hierarchieebenen eingebunden sind.

Im Rahmen der System-based Inspections wird auch das Nachverfolgung von Warning Letters intensiviert werden. Die FDA möchte nicht "wie ein zahnloser Tiger" (Zitat Daniel Troy, FDA Chief Council) dastehen und wird zukünftig verstärkt auf Follow-up-Maßnahmen achten.

Eine Vorbereitungs-Checkliste für eine System-based Inspection empfahl Phyllis Lambridis von Halsey Corporate Compliance. Sie unterteilt das Quality System in 12 Untersysteme, die entsprechend mit SOPs unterfüttert sein und jährlich einer Überprüfung unterzogen werden sollten:

• Produktüberprüfungen
  - Überprüfungen werden in akzeptablem Zeitrahmen durchgeführt
  - Die entsprechenden Personen werden über Befunde und Trends informiert
  - Empfehlungen oder Korrekturmaßnahmen werden durchgeführt
• Beanstandungen
  - Beanstandungen sind dokumentiert und rückverfolgt
  - Untersuchungen zu Beanstandungen sind zeitnah
  - Die Untersuchungen sind so umfangreich wie nötig und dokumentiert
  - Bei Nebenwirkungen wird entsprechend dokumentiert geantwortet
• Diskrepanzen und Fehleruntersuchungen (Failure Investigations)
  - Fehleruntersuchungen sind dokumentiert und rückverfolgt
  - Fehleruntersuchungen sind zeitnah
  - Fehleruntersuchungen sind so umfangreich wie nötig und dokumentiert
  - Es gibt ein geeignetes "Review-Level"
  - Korrekturmaßnahmen werden durchgeführt
  - Es gibt einen Mechanismus, um Trends zu entdecken.
• Change Control
  - Änderungsanträge sind dokumentiert und rückverfolgbar
  - Es gibt ein geeignetes "Review- Freigabelevel"
  - Änderungen werden hinsichtlich ihres Einflusses auf Stabilität, Validierung,
     Zulassung bewertet
  - Änderungen werden erst nach der Freigabe umgesetzt.
• Produktoptimierungen
  - Änderungen werden über ein Change Control System bearbeitet und
     freigegeben
  - Eine gut dokumentierte Begründung für die Optimierungen ist vorhanden
  - Neue Produkte sind gut etikettiert und kontrolliert.
• Reprocessing/Rework
  - Reworkprozeduren sind von der FDA und der Quality Unit freigegeben
• Zurückgegebene Waren und wiederverwertete Waren
  - geeignete Berichte sind verfügbar
  - Untersuchungen sind so umfangreich wie nötig
  - Eine geeignete Vernichtung wird dokumentiert durchgeführt.
• Zurückgewiesene Produkte
  - Eine Untersuchung wurde durchgeführt
  - Das Material ist getrennt gelagert
  - Eine geeignete Vernichtung wird dokumentiert durchgeführt.
• Stabilitätsfehler
  - Es gibt einen Mechanismus um mit OOS-Resultaten zeitnah umzugehen
  - Trends werden bewertet
  - Daten werden zeitnah berichtet
  - Proben werden mit der entsprechenden Sorgfalt bearbeitet
  - Die Test Methoden sind für die Stabilitätsuntersuchungen geeignet
• Quarantäneprodukte
  - die Produkte werden in geeigneter Weise etikettiert, getrennt gelagert und
     kontrolliert
  - jedes zurückgewiesene Produkt ist untersucht und wird ggf. vernichtet
• Validation
  - Pläne und Berichte sind überprüft ("review") und freigegeben
  - Der Validierungsstatus ist rückführbar
  - Es gibt einen Mechanismus , der Änderungen auf Revalidierungsrelevanz
     untersucht
• Schulung/Qualifizierung
  - Jede Schulung ist dokumentiert
  - Mitarbeiter erhalten ein cGMP und spezifisches Training
  - Ausreichende Wiederholungsschulungen werden durchgeführt
  - Es gibt einen Mechanismus zur Bewertung der Schulungseffizienz

Sie interessieren sich für die System-based Inspections der FDA?

Informieren Sie sich auf unserer Veranstaltung GMP Compliance Auditor, 16./17. Oktober 2002 in Hamburg, über den neuen "System-based Approach" der FDA.

Erfahren Sie von Dick Bonner, Leiter QA Eli Lilly, Liverpool, wie Sie sich auf solche Inspektionen vorbereiten können und wie sie ablaufen. Der US-Standort von Eli Lilly war in das FDA-Pilotprogramm der System-based Inspections eingebunden.

Autor:
Sven Pommeranz, CONCEPT HEIDELBERG

Quellen: 
The Gold Sheet, April 2002
Pharmaceutical Technology Europe, April 2002