Die
2. Europäische GMP Konferenz wurde vor dem Hintergrund des zwischen der EU und den USA
(FDA) geschlossenen MRA-Abkommen zur gegenseitigen Anerkennung von Inspektionen
veranstaltet. Die 1. Europäische GMP-Konferenz von Concept Heidelberg fand 1990 zur
Einführung des EG GMP-Leitfadens statt.
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200 Teilnehmer aus 13
Ländern darunter USA und Kanada, besuchten die 2. Europäische GMP Konferenz, die
ebenfalls von CONCEPT HEIDELBERG organisiert wurde. Besondere Aktualität hatte die
Veranstaltung dadurch, daß die Transition Period von 3 Jahren, in der die
Gleichwertigkeit der Inspektionen evaluiert werden soll, einen Tag vor der Veranstaltung,
also am 1. Dezember 1998, begonnen hatte. |
Zum ersten Mal sprachen
ausschließlich europäische Überwachungsbeamte über ihre Sichtweise zu
GMP-Compliance-Themen.
Chairman der Veranstaltung war R. Völler vom RP Darmstadt. Er machte in
seiner Einführung deutlich, daß es das Ziel der Konferenz sei, die Kommunikation
zwischen Industrie und Behörde zu fördern. In seinem Einführungsreferat verglich er die
Märkte USA und Europa und verdeutlichte, daß der europäische Wirtschaftsraum nicht nur
vergleichbar, sondern sogar größer ist als der US-Markt.
Er ging im weiteren auf die Inhalte des MRA-Abkommens ein. Er stellte dar, daß in
Appendix 4 des Abkommens die Anforderungen zur Erreichung der Gleichwertigkeit der Post-
und Pre-Approval-Inspektionen genannt sind. Neben weiteren Aspekten finden sich hier u.a.
Anforderungen an die Durchführung von Inspektionen:
- Adequate
pre-inspections preparation, including expertise of investigator/team, review of
firm/product and databases, and availability of appropriate inspection equipment
- Adequate conduct of
inspection, including statutory access of facilities, effective response to refusals,
depth and comparance of evaluation of operations, systems, and documentation; collection
of evidence; appropriate duration of inspection and completeness of written report of
observations to firm management.
- Adequate
post-inspection activities, including completeness of inspectors' report review where
appropriate, and conduct of follow-up inspections and other activities where appropriate,
assurance of preservation and retrieval of records.
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Außerdem werden auch spezifische
Kriterien für Pre-Approval Inspektionen genannt:
- Appropriate statutory mandate and
jurisdiction
- Ability to issue and update
binding requirements and GMP's and guidance documents
- Authority to make inspections,
review and copy documents, and to take samples and collect other evidence
- Ability to enforce requirements
and to remove products found in violation of such requirements from the market
- Substantive current good
manufacturing requirements (needs to be moved). Accountability of the regulatory authority
- Inventory of current products and
manufacturers
- System for
manufacturing or accessing inspection reports, samples and other analytical data, and
other firm/product informations relating to matters covered by this Sectoral annex
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Er unterstrich in seinen
Ausführungen, daß bereits jetzt in dem Arzneimittelgesetz eine Reihe von Maßnahmen
genannt sind, die im Rahmen der deutschen GMP-Überwachung eingeleitet werden können oder
müssen. Dazu zählen:
- § 14 section 1
7. Drug Law Amendment: Suspension / Revocation possible if batch-conform manufacture is
not guaranteed....
- § 18 Recall, revocation
suspension
Approval
Manufacture of a drug to cease if "GMP" is not adhered to
- §30 Recall, revocation,
suspension of approval
incl. section 2 No. 1 (inadequate testing)
- § 64 Section 4 No. 4 Monitoring
Provisional directive to close down a facility to prevent potential danger
- §§ 69 Measures
- §§ 95, 86 Penal provisions
- § 97 Penalty
provisions
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Er widersprach damit dem häufig
von der FDA ins Feld geführten Hinweis, daß in Deutschland/Europa die
Einflußnahmemöglichkeiten seitens der Überwachung bei wesentlichen GMP-Abweichungen so
gut wie nicht existieren.
Dr. A. Fehlauer vom BfArM in Berlin verdeutlichte die "Philosophy of
Drug Inspections". Er führte aus, daß
Four different parties are involved
in authorisation and marketing of medical products (MP): applicant, pharmaceutical
manufacturer, licensing (approval) authority and supervisory authority.
The
applicant’s responsibilities comprise the four areas, development, manufacture,
quality control (testing), and distribution, of a medical product. All of these
activities, or combinations of them, need official authorisation. Two main areas are
distinguished here: authorisation for marketing and authorisation for manufacture. For
both areas specific official procedures are in place and so are two different competent
authorities. The approval authoritiy assesses and decides on the basis of their assessment
whether authorisation can be granted or not. The supervisory authority, as expressed by
their name, are concerned with the supervision of proper manufacture and marketing of
medicinal products which are authorised. The main part of of the supervisory activities is
the inspection of the manufacturing sites. This also applies to import/export
authorisations.
Applicant activities - official
procedures
A very important point for understanding the system is the time frame of the procedures.
The time of authorisation is one of the most important points in the process. Therefore,
time and procedures should be devided into pre-approval and post-approval of the marketing
authorisation.
All parties involved in a
procedure, the applicant, pharmaceutical manufacturer, approval authority and supervisory
authority have different responsibilities in different places in this time frame.
Zu den rechtlichen Anforderungen führte
er an:
The supervisory authority when
granting a manufacturing authorisation is also responible for pharmaceutical manufacturers
who intend to manufacture clinical samples. The legal requirements for the different time
periods pre and post approval are reflected in the structure of directives, law and
regulations. For example, in Regulation EC 2309/93, articles 5 to 14 of chapter 1 apply to
the pre approval period, whereas articles 15 - 18 of chapter 2 apply to the supervision of
manufacture and marketing of medicinal products in the post approval period. The
corresponding provisions are found in Directive EC 75/319, in chapters II, IV and V and in
the German Drug Law (AMG). It can be seen clearly that marketing authorisation is subject
to its own specific stipulations and that the manufacture of medicinal products prior to
approval of a marketing authorisation is subject to requirements that are also valid in
post approval period. This applies as well to medicinal products that are produced outside
Europe and are imported into the EC.
Dr. B. Scherz, Chairman
of PIC-PICS/s aus der Schweiz sprach über die Rolle der PIC/S im Rahmen der Harmonisation
Procedures. Als die Hauptaufgaben von PIC Scheme nannte er:
- Networking and confidence building
- Exchange of information and
experience
- Development of quality systems for
inspectorates
- Training of inspectors
- Harmonistion of GMP
- No obligation of mutual
recognition of inspection
- Convention and Scheme run
concurrently
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Er verdeutlicht auch noch einmal
den Unterschied zwischen PIC und PIC Scheme:
| Convention |
Scheme |
| Between countries |
Between authorities |
| Focus on inspections |
Focus on professional matters and training |
| Mutual recognition of inspections |
Opportunity for exchange of information |
Zur Zeit befinden sich laut Dr.
Scherz die folgenden GMP Guides in Draft-Version:
- Recommendations PH 1/96 on
- Validation Master Plan
- Installation and Operational
Qualification
- Non-Sterile Process Validation
- Cleaning Validation
- Recommendations on
- Isolator Technology
- Validtion of Aseptic Processes
- Sterility Testing
- Draft Guide on Computer Systems
- Recommendations on Parametric
Release
- API Guide
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John Taylor von der
englischen Überwachungsbehörde MCA sprach über die Einführung eines QM-Systems
innerhalb der Überwachungsbehörde. Bei der Etablierung dieses Systems wurden die
folgenden Standards berücksichtigt:
| ISO 9002 |
Quality Systems -
model for quality assurance in production, installation and servicing |
| EN 45004 |
General criteria
for the operation of various types of bodies performing inspections |
| EN 45012 |
General criteria for
certification bodies operating quality system certification |
| PIC Document PH 7/94 |
Recommendation on
quality system requirements for GMP inspectorates of PIC contracting States |
| EMEA draft document |
Recommended quality
systems for EU/EEA inspections services |
Besonderes Interesse bei den Teilnehmern fand die
Analyse von GMP Abweichungen, die die MCA 1997/1998 festgestellt hat.
ANALYSIS OF THE SERIOUS GMP DEFICIENCIES 1997/98
| Category
of deficiency |
Number |
% |
| Cross-contamination |
139 |
14.4 |
| Design and
maintenance of premises |
66 |
6.7 |
| Documentation-procedures
and protocols |
64 |
6.5 |
| Process validation |
57 |
5.8 |
| Handling and
control of packaging components |
51 |
5.2 |
| Environmental
monitoring |
50 |
5.1 |
| In-process
controls |
48 |
4.9 |
| Design and
maintenance of equipment |
32 |
3.3 |
| Sampling-procedures
and facilities |
32 |
3.3 |
| Line clearance and
mix-ups |
31 |
3.2 |
Bei den "GDP"-Abweichungen benannte er:
ANALYSIS OF THE SERIOUS GDP DEFICIENCIES 1997/98
| Description
of deficiency |
Number |
% |
| Lack of or
inadequate written procedures |
67 |
22.1 |
| General storage
conditions/monitoring |
38 |
12.6 |
| Specific
temperature storage conditions/monitoring |
31 |
10.3 |
| Housekeeping and
pest control |
21 |
7.0 |
| Premises and
equipment |
19 |
6.3 |
| Stock rotation and
control |
18 |
6.0 |
| Quality
system/duties of the Responsible Person |
17 |
5.6 |
| Control of
purchase (authorised suppliers) |
11 |
3.6 |
| Training and
training records |
11 |
3.6 |
| Recall procedures |
11 |
3.6 |
Viele individuelle Fragen der Teilnehmer konnten bei der
anschließenden Panel Discussion von den Referenten beantwortet werden. Dabei wurde
deutlich, daß innerhalb de EG weiterhin länderspezifische Umsetzungen der
Überwachungspraxis bestehen bleiben.
 |
Teilnehmer an der
Panel Discussion
(von Links nach rechts):
Dr. A. Fehlauer, BfArM, Berlin
R. Völler, RP Darmstadt
John Taylor, MCA, England
Dr. B. Scherz, PIC, Schweiz
Dr. G. Lauktien, Bundesministerium für Gesundheit, Bonn |
Frau Dr. Hanne Christensen von der
Danish Medicines Agency, BrØnshØj in Dänemark gab einen allgemeinen Überblick über die
generellen Elemente einer GMP-Inspektion. Grundlage für Inspektionen ist der
EG-GMP-Leitfaden. Frau Dr. Christensen gab als Aufgabengebiet für einen Inspektor an:
- Schutz der öffentlichen Gesundheit entsprechend
den nationalen bzw. EU-Vorgaben
- Sicherstellung, daß pharmazeutische Hersteller
die GMP-Regeln und Zulassungsregularien einhalten.
- Überprüfung des Qualitätssicherungs-Systems des
pharmazeutischen Unternehmers bezüglich GMP-Compliance
- Überprüfung der Compliance zwischen
Zulassungs-Unterlagen und der Herstellung vor Ort.
|
Sehr wichtig war Dr. Christensen ferner zu
vermitteln, daß sich Inspektoren um eine kreative und positive Atmosphäre während der
Inspektion bemühen und sie durchaus Ratschläge auch zu GMP-Umsetzungen geben dürfen.
Das Thema Inspektionen von computerisierten Systemen
referierte Frau Lilian Hamilton von der Medical Products Agency, Uppsala in
Schweden. Frau Hamilton legte zunächst Definitionen fest und stellte einige relevante
Regelwerke und Leitlinien (EU-GMP-Leitfaden mit dem Annex 11, PDA Technical Report 18 und
einen PIC/S Entwurf) vor. Der PIC/S Entwurf (PS/W9/98-2) mit dem Titel
"Recommendation - Implementation, Validation and Operation of Computerized Systems -
an dem u.a. auch Frau Hamilton selbst mitarbeitet - wird ein "Umbrella-Dokument"
sein. In ihm wird auch auf weitere Leitlinen (z.B. GAMP, ISO-Standards) verwiesen.
Frau Hamilton sieht als Inspektionsschwerpunkte für
computerisierte Systeme:
- die Systembeschreibung
- die firmenbezogene Risikoanalyse
- den Validation Master Plan
an. Überprüft werden im Rahmen einer Inspektion - Ihren Aussagen
nach - die Validierungsdaten und -ergebnisse, die Systemsicherheit sowie
Bediener-Anweisungen. Ferner wies Frau Hamilton darauf hin, daß auch GMP-relevante
computerisierte Systeme von pharmazeutischen Unternehmern von der
"Jahr-2000-Problematik" betroffen sein können.
Abschließend gab sie Beispiele für Inspektionsmängel:
- Keine oder unvollständige, nicht aktuelle
Systembeschreibungen
- Temperaturen im Computerraum zu hoch
- Keine Kennzeichnung der Verbindungskabel
- Kein regelmäßiger Wechsel von Paßwörtern
- Disketten nicht entsprechend geschützt gelagert
- Notfallplan veraltet
- Keine Validierung bzw. QA/QC nicht in Validierung
involviert
- Kein Test ob Back-up-Daten auch tatsächlich
wiederhergestellt werden können.
- Keine ausreichenden Verhaltensregeln im Computerraum (Kein
Essen und Trinken!)
- Unzureichender Feuerschutz
|
In einem weitgespannten Überblick über die Thematik Anlagenqualifizierung
und Prozeß-Validierung gab Frau Marie José Pinto Lopes assistiert von Herrn
Luis Filipe Aires, beide von der portugiesischen Behörde INFARMED. Sie zog die
Spannweite in ihrem Vortrag von der Historie der Europäischen GMP-Regeln bis hin zum
PIC-Dokument PH 1/96, das Empfehlungen zur Qualifizierung und Nicht-Sterilen
Prozeßvalidierung gibt. Deutlich wurde, daß das britische Regelwerk
"Orange-Guide" immer noch Einfluß auf europäischen Regelwerke hat. Sehr
deutlich führte Frau Pinto-Lopes aus, daß eine Retrospektive Validierung heutzutage
eigentlich nur noch die Ausnahme darstellen sollte und auf Nicht-Steril Produkte
beschränkt bleiben sollte. Einen Überblick über Validierungs-Anforderungen zeigt
nachfolgende Tabelle:
| |
New Product Formulation |
Modified Product
Formulation |
Existing Product
Formulation |
| New Equipment |
Installation Qualification
Operational Qualification
Process Validation |
Installation Qualification
Operational Qualification
Process Validation |
Installation Qualification
Operational Qualification
Process Validation |
| Modified Existing
Equipment |
Installation Qualification
Operational Qualification
Process Validation |
Revalidation
Installation Qualification
Operational Qualification
Process Validation |
Revalidation
Installation Qualification
Operational Qualification
Process Validation |
| Existing Equipment |
Process Validation |
Revalidation
Process Validation |
Retrospective Validation |
Tabelle: Guideline Table of Validation Requirements
Abschließend präsentierte Frau Pinto-Lopes noch Wünsche von
portugisischen Arzneimitttel-Herstellern bezüglich weiterer Konkretisierungen zu den
Themen: Reinigungsvalidierung
Wassersysteme
Validierung
computerisierter Systeme
Akzeptanz und Anforderungen
bezüglich Validierungen (prospektiv gegenüber concurrent gegenüber retrospektiv)
Im letzten Referat präsentierte Dr. Ir Theo Berg
von der niederländischen Behörde Inspectorate for Public Health, Rijswijk seine
Sichtweise zur GMP-Compliance bei der Steril-Herstellung.
Er zitierte aus einer Publikation von H. van Doorne et al. PDA J.
Pharm Science & Techn. 52.4.159-164, 1998), in der zwei Zeiträume anhand von 3
niederländische Pharmafirmen bezüglich des Fehlschlagens von Nährmedien-Abfüllungen
und Sterilitätstests statistisch verglichen wurden:
| |
1988 - 1991 |
1992 - 1995 |
| Kontaminationsrate
Sterilitätstest (sowohl Negativkontrolle als auch Produkttest) |
0,73%
(64/8727) |
0,19%
(15/7909) |
Kontaminationsrate
Nährmedien-Abfüllungen |
0,036%
(234/655301) |
0,0058%
(38/659923) |
Dr. Berg schloß aus dieser Publikation, daß einhergehend mit der Umsetzung der
GMP-Regeln sich ebenfalls die Produkt-Qualität verbessert hat. Er führt dies auch auf
die regelmäßigen GMP-Inspektionen zurück, die natürlich auch immer wieder
GMP-Schwachstellen zu Tage fördern. Hier sah Dr. Berg Schwachstellen eher bei kleineren
Unternehmen wie z.B.:
- Fehlen eines
Qualitätssicherungs-Systems
- Mangelnde Kenntnisse in
pharmazeutischer Mikrobiologie
- unzureichende Validierungen
- unzureichendes Monitoring
In größeren Unternehmen treten GMP-Schwächen z.T. durch
Personalwechsel auf.
Um Unterschiede zwischen europäischen und US-amerikanischer
Inspektoren zu erläutern, bezog sich Dr. Berg hauptsächlich auf Kommentare (FDA-Experte,
PDA) aus dem Jahre 1995 zum Entwurf des revidierten Annex 1 des EG-GMP-Leitfadens.
Hiebei wurde z. B. die Forderung nach einer definierten
Klassifizierung im Hintergrund eines Isolators als zu streng bewertet. Ferner wurde der
Wunsch nach einer Reduzierung auf 3 Reinraumklassen geäußert.
Nach Dr. Bergs Meinung wird in den USA etwas weniger Wert auf
Schleusen von der Zone D in den unklassifizierten Bereich gelegt. Bei der
Hitzesterilisation liegt das Augenmerk der US-Amerikaner allerdings mehr auf den
Bioindikatoren, wohingegen die europäischen Inspektoren auch mit physikalischen Daten
zufrieden sind.
Unterschiedliche Interpretationsmöglichkeiten des Annex 1
resultieren daraus - wie Dr. Berg ausführte - daß teilweise Kompromisse in der Wortwahl
gefunden werden mußten, um eben gerade Interpretationsmöglichkeiten zu ermöglichen.
Dies betrifft z.B. Artikel 4 und 5 des Annex 1
Artikel 4: Um die Reinheit der
verschiedenen Klassen in bezug auf die Partikel zu kontrollieren, ist es angezeigt, die
Bereiche in operationellem Zustand zu überwachen.
Für Dr. Berg, wie auch andere Inspektoren, ist es durchaus
möglich auf das kontinuierliche Monitoring von 5 µm Partikeln zu verzichten, wenn im
Rahmen von Validierungsstudien und Monitoringdaten gezeigt werden kann, daß es
überflüssig ist. Andere Inspektoren fordern hingegen konstantes Monitoring auch der 5
µm Partikel während des Abfüllens.
Artikel 5: Bei der Durchführung
aseptischer Arbeitsgänge sollten häufig Kontrollen, bspw. unter Verwendung von
Petrischalen, und Entnahmen von volumetrischer Luft- und Oberflächenproben durchgeführt
werden...
Auch hier herrscht keine Einigkeit ob beide Methoden im A-Bereich
immer angewendet werden müßen oder ob - basierend auf den Validierungsstudien mit beiden
Methoden - eine Methode bevorzugt eingesetzt werden kann.
Die Umgebungs-Klassifizierung eines Isolators, in dem
Sterilitätstests durchgeführt werden soll nach Vorgaben des Europäischen Arzneibuchs
dem Annex 1 entsprechen. Dieser fordet eine D-Klassifizierung (Artikel 7). Laut Dr. Berg
ist es aber durchaus akzeptierte Praxis keine klassifizierte Umgebung zu haben, wenn
wiederholte Validierungsstudien die Praktikabilität des Steriltests zeigen.
Dr. Berg sieht die Forderungen alle denkbaren Worst Case Szenarien
bei Nährmedienabfüllungen mit einzubeziehen als übertrieben an. Seiner Meinung nach
sollte das Worst Case Szenario natürlich gut geplant und begründbar sein.
Ferner sprach Dr. Berg ganz offen auch die Problematik von
"untrained inspectors" an. Er gab als Quelle Fragen und Kommentare in Ausgaben
des PDA-Letters an, die auf Meinungen von Inspektoren beruhten. Als Beispiele nannte er
die Forderung nach Test auf obligate Anaerobier im Aseptik-Bereich und das Screening von
Thermophilen in Wassersystemen.
Bezüglich der Durchführung bzw. Ergebnissen von Inspektionen
regte Dr. Berg an auch die Möglichkeit einer Beschwerde von seiten der Industrie zu
ermöglichen. Konkrete Vorgaben zur Umsetzung wurden aber nicht genannt.
In seiner Zusammenfassung forderte Dr. Berg, die GMP-Regeln nicht
noch weiter zu detaillieren. Für ihn sollte GMP nur das WAS, nicht das WIE beschreiben.
Er mahnte ferner an, daß die GMP-Regeln mehr in die Richtung von ISO 9002 modifiziert
werden sollten und betonte nochmals ausdrücklich die Notwendigkeit von Schulungen für
Inspektoren.
 |
Teilnehmer an
der Panel Discussion
(von links nach rechts):
Luis Filipe Aires, Infarmed, Portugal
Marie José Pinto Lopes, Infarmed, Portugal
Lennart Ernerot, MPA, Schweden
Lilian Hamilton, MPA, Schweden
Dr. Ir. Theo Berg, Inspectorate for Public Health, Niederlande
Dr. Hanne Christensen, Danish Medicines Agency, Dänemark
|
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