Unlängst hat die Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten (ZLG) das aktuelle Aide mémoire "Inspektioinen von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle" als revidiertes Dokument neu herausgegeben. Das Dokument ist ein Leitfaden für deutsche GMP-Inspektoren, wenn es um das Thema Validierung/Qualifizierung geht. Selbstverständlich ist es auch für andere deutschsprachige Länder interessant, da es - in deutscher Sprache - sehr schön den aktuellen Stand der Technik zum Thema Validierung abbildet. Die Anpassung an den Stand der Technik war auch ein Grund für die jetzige Revision. Insofern ist das Dokument eine gute Hilfestellung für eine Inspektionsvorbereitung. Nachfolgend eine qualitative Auflistung der Neuerungen: Schon im Vorwort (Kapitel 1) wird auf darauf hingewiesen, dass die retrospektive Validierung nicht mehr dem Stand der Technik entspricht und folglich behördlicherseits nicht mehr akzeptiert wird. Im Kapitel 2 "Definitionen und Abkürzungen" sind neue Begriffe hinzugekommen, wie z. B.: Bracketing, Process Analytical Technology (PAT). Quality by Design, Regelkarten. Im Kapitel 3 "Grundprinzipien" wird nun explizit darauf hingewiesen, dass die Sachkundige Person in jedem Fall sicherzustellen hat, dass die erforderlichen Qualifizierungen durchgeführt wurden. Weiterhin gibt es eine Klarstellung zum Qualifizierungsmasterplan, der nicht zwingend vorgeschrieben ist, aber bei komplexen Projekten hilfreich sein kann. Im Kapitel 4 "Inspektion der Qualifizierung von Räumen und Anlagen" wird auf die Qualifizierung der entsprechenden Messeinrichtungen hingewiesen, sowie auf die notwendige Zutrittssicherung gegenüber Unbefugten. Die Anordnung der Räumlichkeiten soll logischen Arbeitsabläufen entsprechen. Ferner findet sich ein Hinweis der Notwendigkeit von Vermeidung elektrostatischer Aufladungen bei der Herstellung bestimmter Darreichungsformen. Neu ist auch ein Hinweis unter der Tabelle zu Richtwerten an die mikrobiologische Luftqualität bei der Herstellung nicht-steriler Arzneimittel. Hierbei wird auf eventuell notwendige strengere Grenzwerte bei wasserhaltigen halbfesten Formen hingewiesen. Ebenfalls wird nun auf Temperaturverteilungsstudien im Lager hingewiesen und auf das Lagermonitoring. Eine Klarstellung erfolgte auch bzgl. besonderen Bedingungen im Labor (Luftreinheit, - feuchte...), die, falls notwendig, sicherzustellen sind. Bezüglich der Qualifizierung von bereits bestehenden Räumen, Geräten und Anlagen wird nochmals darauf hingewiesen, dass diese generell prospektiv zu qualifizieren sind. Eine retrospektive Qualifizierung ist natürlich möglich, falls "Altgeräte" GMP-pflichtig würden. Ausschluss-Kriterien, wann eine retrospektive Vorgehensweise nicht möglich ist, sind nun dezidiert genannt. Zur "Inspektion der Prozessvalidierung" (Kapitel 5) gibt es umfangreiche Ergänzungen. Die magischen 3 -Läufe sind entfallen, es wird nun eine repräsentative Anzahl an Chargen zur Bewertung erwartet und, um Variationen und Trends feststellen zu können. Sehr ausführlich wird mit Beispielen auf Zulässigkeiten und Nicht-Zulässigkeiten einer begleitenden Validierung eingegangen. Im wesentlichen sind das Zusammenfassungen aus dem Annex 15, dem PIC/S-Dokument PI 006 und der EMEA Note for Guidance on Process Validation. Neue Unterkapitel beschreiben PAT und statistische Prozesskontrollen (SPC). Beim Thema Revalidierung wird nun die Einbindung von Daten von Qualitäts-Regelkarten als möglich beschrieben und Bezug auf den Product Quality Review genommen. Ein Revaldierungsbericht ist nun als zu erstellend aufgeführt. Ebenfalls umfgangreich ergänzt wurde das Kapitel 6 (Inspektion von Reinigungsverfahren). Sehr viel Wert wird auf das Thema Hygenic Design als Grundvoraussetzung für Reinigbarkeit gelegt und sehr detailliert auf manuelle und automatisierte Reinigungsverfahren und deren Kritikalitäten eingegangen. Neu sind ebenfalls die Unterkapitel Riboflavin-Test und Reinigungsanweisung (mit sehr detaillierten Inhalten). Die Risikoanalyse soll bei neuen Produkten entsprechend neu bewertet werden. Auch neu sind in dieses Kapitel eingeflossen Verfahren zur analytischen Bestimmung der Rückstände. Unterteilt werden spezifische und unspezifische Verfahren (z. B. Leitfähigkeit, Oberflächenspannung, TOC). Geringe Anpassungen wurden auch im Kapitel 7 Inspektion der Validierung analytischer Methoden durchgeführt. Im neuen Unterpunkt "Transfer von Prozessen und Methoden" des Kapitels 8 (Inspektion von Änderungskontrollsystemen) wird auf die teilweise oder komplette Verlagerung der Produktion u./o. Qualitätskontrolle eines Arzneimittel zu einer anderen Betriebsstätte eingegangen. Sehr detailiert sind in die einer Risikoanalyse beim Transfer zu betrachtende Aspekte benannt. In einer Fußzeile wird nun explizit darauf hingewiesen, dass temporäre Veränderungen auch Teil eines Change Control-Verfahrens sein sollen. Die Literatur (Kapitel 9) befindet sich jetzt als eigenständiges Kapitel am Ende des Dokuments und ist nicht mehr, wie bisher, den einzelnen Kapiteln nachgeordnet. Fazit: Durch die Anpassungen an den Stand der Technik, der sehr umfänglich stattfand, ist das Aide mémoire von ursprünglich 39 Seiten auf nun 52 Seiten angewachsen. Und auf Spezifika zur Sterilfertigung, Transportvalidierung wurde (noch?) gar nicht eingegangen. Sehr kurz ist der Teil Risikoanalyse geworden, obwohl das Thema quasi in allen anderen Kapiteln mit präsent ist. Dies liegt daran, dass ein eigenes Aide mémoire zum Thema Risikomanagement geplant ist. Der Schwerpunkt der Anpassungen liegt auf der Einbindung "moderner" Aspekte aus ICH Q8 und Q 10 mit dem Fokus Prozesskenntnis und -verständnis. Hygenic Design ist nun ein zu betrachtender Teil bei der Reinigungsvalidierung geworden und der Transfer von Prozessen und Methoden ist im Rahmen des Change Control-Verfahrens dezidiert zu betrachten. Durch die Anpassungen an den Stand der Technik ist das Aide mémoire noch lesenswerter geworden als bisher schon und bietet echte Hilfestellung - nicht nur dem Inspektor. Sie finden das Dokument hier. Autor:
Sven Pommeranz
CONCEPT HEIDELBERG | 
02.05.2012 | Ausführliche Analyse zum neuen EMA-Entwurf über Prozessvalidierung