Die Revision des EG-GMP-Leitfaden Annex 1 fand 2008 statt. Die Änderungen werden bis spätestens 1. März 2010 in Kraft treten. Änderungen ergeben sich in den 4 Bereichen Reinraumklassifizierung, Media Fill, Bioburden und Fertigstellung steriler Erzeugnisse. Teilweise sind die Änderungen umstritten und interpretationsbedürftig.

Die Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme (PIC/S), ein Zusammenschluss von Inspektoren aus mehreren, im Wesentlichen europäischen Ländern, stellt mit dem Dokument "Recommendation GMP Annex 1 Revison 2008, Interpretation of the most important changes for the manufacture of sterile medicinal products" eine solche Interpretation, primär für die Inspektoren, zur Verfügung.

Federführend erstellt durch die Schweizer Überwachungsbehörde Swissmedic wurde das Dokument im PIC/S Kommitee Anfang November 2009 beschlossen und zum 1. Dezember 2009 gültig gesetzt.  

Die Interpretation bezieht sich primär auf 3 der 4 geänderten Bereiche. Der Punkt Media Fill wurde mit den Forderungen des US Aseptic Guides harmonisiert und bedurfte keiner weiteren Interpretation.

Die umstrittensten Änderungen gab es im Abschnitt "Fertigstellung steriler Erzeugnisse" zum Capping/Bördeln von Vials. Einige Aussagen des Annex 1 hierzu werden durch die Interpretation seitens der PIC/S klar gestellt.

1. Grade A air supply - Qualifizierungs- und Monitoringanforderungen

Die Qualifizierung ist im "at rest"-Zustand durchzuführen. Bei der Bördelmaschine wird der "at rest"-Zustand definiert als: Luftzuführung ist angeschaltet; die Bördelmaschine ist in Betrieb (ohne das aber Vials zugeführt und verbördelt werden müssen); es wird kein Eingriff durch den Bediener durchgeführt. Beim Transporttunnel wird der "at-rest"-Zustand definiert als: Luftzuführung und Transportband sind eingeschaltet; es wird kein Eingriff durch den Bediener durchgeführt.

Die Anforderungen an die nichtlebenden Partikel sollen den Klasse A Anforderungen entsprechen. Die Probe sollte unterhalb der Filter genommen werden.

Es sollen Rauchstudien durchgeführt werden. Es ist kein unidirektionaler Luftstrom gefordert, ein effizienter Schutz der Vials soll aber gezeigt werden.

Es sollten rationale Grenzen für die Luftgeschwindigkeit vorhanden sein.

Monitoringanforderungen an nicht-lebende Partikel und an mikrobiologische Verunreinigungen sollen von den Firmen im Rahmen einer Risikoanalyse festgelegt werden.

2. Umgang mit fehlenden oder schlecht sitzenden Stopfen

Dem Nachweis von fehlenden oder schlecht sitzenden Stoffen vor der Verbördelung wird großes Gewicht beigemessen. Diese Vials sollten vor dem Verbördeln aus dem Prozess ausgeschleust werden. Bei validierten Systemen wird eine Ausschleusung von "Schlechtvials" auch nach der Verbördelung akzeptiert; bevorzugt wird aber eindeutig die Ausschleusung vor dem Bördeln. Je besser die Kontrollen für den korrekten Verschluss bzw. der Nachweis der Packmittelintegrität sind, desto geringer können die Anforderungen für die Umgebung ausfallen - Klasse D anstelle von Klasse C.

3. Einsatz von RABS oder Isolator

Der Einsatz von RABS oder Isolator beim Verbördeln ist keine direkte Anforderung. Der menschliche Eingriff in den Prozess kann auch durch andere Verfahren sichergestellt sein

Die PIC/S Interpretation der Annex 1-Änderungen sind eine wichtige Hilfe für die Industrie zur Umsetzung der neuen Vorgaben. Es bleibt zu hoffen, dass sich möglichst alle Inspektoren diesen Interpretationen anschließen werden.

Die Bewertung der PIC/S-Interpretationen zu den Reinraumklassen und zum Bioburden Monitoring von der Sterilisation folgt demnächst.

Autor:
Dr. Andreas Mangel
CONCEPT HEIDELBERG