Am 23. September 2009 hat die FDA im Federal Register Vol 74, Nummer 183, Vorschläge für Current Good Manufacturing Practice Requirements for Combination Products (21 CFR 4) herausgegeben.

Was sind Combination Products? Auch das wird im Text geklärt. Es sind Produkte, die aus einer oder mehreren Kombinationen aus Medizinprodukt (Medical Device, 21 CFR 820)  Arzneimittel (Drug, 21 CFR 210/211) und /oder Biologikum (biological products, 21 CFR 600-680) bestehen. Speziell wird auch auf Produkte eingegangen, die als menschliche Zellen oder gewebebasierend (HCT[sol]Ps, 21 CFR 1271) mit in das Kombinationsprodukt eingehen könnte. Die neuen Regeln basieren auf Industrie-Kommentaren zu einem Entwurf einer FDA Guidance zum selben Thema aus dem Jahre 2004.

Die Guidance umfasst insgesamt 17 Seiten und ist in 9 Abschnitte und diverse Unterabschnitte eingeteilt. Nachfolgend kurze Beschreibung und eine Wertung des Entwurfs.

Generell müssen die jeweiligen cGMP-Regeln der im Kombinationsprodukt eingehenden Produktgruppen eingehalten werden. Die FDA sieht allerdings, wie auch schon in der o.g. Guidance große Übereinstimmung zwischen den GMP-Regeln für Arzneimittel (21 CFR 210/211) und denen für Medical Devices (Quality System Regulations, 21 CFR 820). Am Beispiel von sogenannten "Single-Entity and Co-Packed Combination Products" wird dies sehr schön im Kapitel II "Description" erläutert. Am Beispiel dieser Produkte erläutert der Entwurf, dass bei Einhaltung der Compliance hinsichtlich Arzneimittel-GMP (21 CFR 210/211), "nur" noch die folgenden Punkte des 21 CFR 820 eingehalten werden müssen, um compliant auch für das Kombinationsprodukt zu sein:

• 21 CFR 820.20 Management responsibility
• 21 CFR 820.30 Design control
• 21 CFR 820.50 Purchasing controls
• 21 CFR 820.100 CAPA
• 21 CFR 820.170 Installation
• 21 CFR 820.200 Servicing

Umgekehrt müssen bei Anwendung der Quality System Regulations, QSR, 21 CFR 820 "nur" noch folgende Punkte des 21 CFR 211 angewendet werden, um compliant auch für das Kombinationsprodukt  zu sein:

• 21 CFR 211.84 Testing and approval or rejection of components, containers , and closures
• 21 CFR 211.103 Calculation of yield
• 21 CFR 211.132 Tamper-evident packaging for over the counter human drug products
• 21 CFR 211.137 Expiration dating
• 21 CFR 211.165 Testing and release for distribution
• 21 CFR 211.166 Stability testing
• 21 CFR 211.167 Special testing requirements
• 21 CFR 211. 170 Reserve samples

Die FDA spricht bei solch einem integrativen Ansatz von einem "streamlined approach" bzw. current good manufacturing practice operating system. Die entsprechenden Zuordnungen sollen aber nur als Richtschnur dienen. Produkt- bzw prozessbezogen kann begründet davon abgewichen werden. So muss ein verschreibungspflichtiges Kombinationsprodukt mit Arzneimittelanteil nicht auch noch 21 CFR 211.132 (Tamper-evident packaging for over the counter human drug products) erfüllen, da es eben nicht frei verkäuflich ist. Ausdrücklich wird dieser "streamlined approach" sinngemäß für alle Kombinationsprodukte empfohlen, auch um Doppel-Dokumentation zu vermeiden, wie die FDA schreibt.

Ein spezielles Unterkapitel behandelt Anforderungen an Kombinationsprodukte. die Zellen oder Gewebe enthalten. Hier wird auf den Teil 1271 des CFR verwiesen und auf die übergeordneten gesetzlichen Regelungen ("PHS-Act") De facto gelten aber auch 21 CFR 210/211 und 820.

In einem weiteren Unterkapitel wird auf die anzuwendenden Regeln bei Fertigung eines Kombinationsprodukts an unterschiedlichen Stätten eingegangen. Hier sieht die FDA den "streamlined approach" größtenteils schwierig umsetzbar.

Weiterhin werden sehr detailliert die Inspektionsmöglichkeiten und das "Enforcement" beschrieben. Die FDA erwartet, dass 300 Hersteller in den USA von diesen neuen Regelungen betroffen sein werden und bietet eine Kommentierung des Entwurfs an. 180 Tage nach Veröffentlichung des finalen Dokuments werden die Regeln dann gültig werden.

Abschließend wird der neue 21 CFR 4 mit seinen 4 Abschnitten vorgestellt. Die Inhalte dieser Abschnitte wurden aber schon vorneweg ausführlich diskutiert.

Sie finden das gesamte Dokument hier.

Autor:
Sven Pommeranz
CONCEPT HEIDELBERG