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Neuer Entwurf zu Annex 13 – Herstellung klinischer Prüfmuster

Das Ziel der Überarbeitung dieses Anhangs ist es, die komplexen Abläufe bei der Klinikmuster-Herstellung besser zu berücksichtigen und den daraus resultierenden besonderen Risiken durch detaillierte Regelungen zu begegnen. In der Präambel werden die zusätzlichen Risiken im Umfeld der Prüfpräparateherstellung beschrieben: es existieren in der Regel keine Routineabläufe bei der Produktion, Unterschiede im Studiendesign, verschiedene Chargen in geringer Stückzahl, komplexe Abläufe bei deren Verpackung, Kennzeichnung und Verblindung in kurzem zeitlichem Abstand oder gar gleichzeitig – all das erfordert in allen Bereichen eine besondere Konzentration auf GMP-Konformität durch besonders gründlich geschultes Personal. Diese gesteigerten Anforderungen haben in der Überarbeitung des Annex 13 in zum Teil recht strikten Regelungen ihren Niederschlag gefunden. Diese Reglementierungen verlangen einiges an organisatorischem Mehraufwand seitens der Industrie, so dass hier deutlicher Widerstand und Änderungsvorschläge zu erwarten sind.

Im folgenden sind die wesentlichen Ergänzungen und Änderungen im Vergleich zum bislang gültigen Annex 13 aufgeführt.

Im Kapitel Qualitätsmanagement wird gefordert, dass Räumlichkeiten und Ausrüstung vollständig qualifiziert sein müssen. Weitere Forderungen sind:

• Im Rahmen der Validierung aseptischer Prozesse soll bei kleinen Chargengrößen wenn irgend möglich ein Media Fill an einer größeren Anzahl Behältnisse als üblich durchgeführt werden, um statistisch vertrauenswürdigere Resultate zu gewinnen.
• Die bei geringen Chargengrößen oft manuell oder halbautomatisch durchgeführten Tätigkeiten bei der aseptischen Fertigung müssen gründlich geschult und personenbezogen validiert werden ("validating the aseptic technique of individual operators"). Der im aktuellen Annex 13 bestehende Hinweis auf verstärktes Umgebungsmonitoring bei manuellem Abfüllen und Verschließen wurde im Entwurf gestrichen, da dies Bestandteil einer solchen Validierung ist.

Abschnitt 3 des gegenwärtig gültigen Annex 13, der auf die kritischen Vorgänge des Verpackens und Kennzeichnens in Zusammenhang mit der fehlerfreien Durchführung der klinischen Studie sowie auf Selbstinspektionen oder Fremdaudits hinweist, wurde im neuen Entwurf komplett gestrichen. In den nachfolgenden Abschnitten "Verpackung" und "Kennzeichnung" wird dafür ausführlich auf die qualitätssichernden Maßnahmen eingegangen.

In den Kapiteln Personal, Räumlichkeiten und Ausrüstung wird statt der "responsible person" im bisherigen Annex die "Qualified Person" als Verantwortlicher für die Einhaltung der besonderen Anforderungen bei der Herstellung der klinischen Prüfmuster genannt. Von der "QP" werden besondere Erfahrung im Umfeld klinischer Prüfungen verlangt. Ihre Funktion wird in späteren Abschnitten mit Verweis auf Annex 16 definiert.

Im Entwurf wurde die Passage, dass klinische Prüfmuster und andere Arzneimittel unter Umständen gleichzeitig in den selben Räumlichkeiten produziert werden, gestrichen und stattdessen noch schärfer die Forderung nach einem konsequenten Reinigungsprogramm zur strikten Verhinderung von Kreuzkontamination formuliert, da die Risiken einer toxischen bzw. hochwirksamen Substanz sind in dieser frühen Entwicklungsphase noch nicht sicher einzuschätzen sind.

Im Gegensatz zum bestehenden Annex 13, der das Dossier der Produktspezifikation (Product Specification File) in vier Zeilen abhandelt, zählt der neue Entwurf die verschiedenen Dokumente auf, die in diesem Dossier enthalten oder referenziert sein müssen.

Ausführlich wird der Sinn und Zweck dieses Dossiers beschrieben und wiederum die "Qualified Person" erwähnt, der der PSF als Entscheidungsgrundlage für eine Chargenfreigabe und –zertifizierung zur Verfügung stehen muss. Die im PSF enthaltenen Festlegungen sind bei der Erstellung aller wichtigen Arbeitsanweisungen zu berücksichtigen.

Im Kapitel Verpackungsvorschriften wird ausdrücklich mit Blick auf die komplizierteren Abläufe bei der klinischen Prüfmusterherstellung die Packmittelbilanzierung für jedes Produkt und jede Produktionsstufe gefordert, um sicherzustellen, dass die korrekten Mengen der verschiedenen Prüfpräparate gefertigt wurden. Der bislang gültige Annex 13 beschränkt sich auf die Forderung nach Bilanzierung am Ende der Verpackungs- und Etikettiervorgänge.

Verpackungsmaterial lautet der im Entwurf vor dem Punkt "Herstellvorgänge" eingeschobene Abschnitt, der spezielle Qualitätskontrollen auf ein homogenes Erscheinungsbild der Packungen fordert, um eine unabsichtliche Entblindung wegen eines sichtbaren Unterschieds zwischen den Placebo- und Verumpackungen zu vermeiden.

Ausdrücklich wird im Kapitel Herstellvorgänge darauf hingewiesen, dass die Produktionsparameter und die entsprechenden Qualitätsprüfungen sich aus dem gerade aktuellen Kenntnisstand, basierend auf Erfahrungen aus früheren Entwicklungsstadien, ableiten müssen, d.h. sie sind diesbezüglich kritisch zu hinterfragen

Für den Fall, dass keine Stabilitätsdaten des in die Klinikmusterverpackung umgepackten Vergleichsprodukts verfügbar sind, wird im gültigen Annex 13 im Kapitel "Regelungen für das Vergleichspräparat" verlangt, dass das entsprechende Verfallsdatum den Zeitraum zwischen dem Umpackvorgang und dem Verfallsdatum auf der Bulk-Originalverpackung nicht um mehr als 25% überschreiten bzw. nicht mehr als 6 Monate über den Zeitpunkt des Umpackens hinausgehen darf, je nach dem was früher eintritt. Diese Regelung ist im Annex-Entwurf ersatzlos gestrichen. Stattdessen darf das auf der Klinikmusterpackung angegebene Verfallsdatum grundsätzlich dasjenige auf der Originalverpackung nicht überschreiten und muss begründet sein, wobei die Besonderheiten des Produkts, der Primärverpackung und der Lagerbedingungen zu berücksichtigen sind.

Der Vorgang der Verblindung von Prüfpräparat, Vergleichsprodukt und Placebo muss vollständig nachvollziehbar sein. Hier wird im Entwurf in den Kapiteln Verblindung; Randomisierungscode zusätzlich zu der auch im bestehenden Annex geforderten sicheren Produktidentifizierung ausdrücklich die Nachvollziehbarkeit der Produkthistorie verlangt.

Auch die Anforderungen an die Randomisierungsprozedur sind schärfer gefasst: zusätzlich müssen Sicherheitsaspekte und die Vorgehensweise beim Brechen des Codes in den entsprechenden Verfahrensanweisungen beschrieben sein.

Der Abschnitt über die Risiken der Produktuntermischung bei der gleichzeitigen Verpackung verschiedener Präparate – im aktuellen Annex unter "Premises and Equipment" zu finden – steht im Entwurf im Abschnitt Verpackung mit dem zusätzlichen Hinweis auf entsprechende Mitarbeiterschulung zur Verringerung dieses Risikos. In den folgenden Abschnitten werden als vorbeugende Maßnahmen gegen Verwechslungen bei der Kennzeichnung zusätzliche Inprozesskontrollen durch ausführendes Personal und Vorgesetzte genannt. Ferner muss die Umverpackung so gestaltet ist, dass unbefugte Manipulation beim Transport sofort erkennbar ist.

Das Kapitel Kennzeichnung ist im Entwurf viel ausführlicher gehalten; gleichzeitig wurde der Forderungskatalog um einige Punkte erweitert, wie z.B. Angabe von Name, Anschrift und Telefonnummer des Sponsors, der Prüfeinrichtung bzw. des Haupt-Ansprechpartners für die klinische Studie auf den Etiketten, falls im Notfall der Code gebrochen werden muss.

Umetikettierungen müssen in der Produktionsstätte erfolgen; nur wenn dies nicht möglich ist oder der Studienverlauf unterbrochen würde, darf dies auch in der Prüfeinrichtung aber auf jeden Fall unter strenger Beachtung der GMP-Grundsätze durchgeführt werden.

In zwei zusätzlichen Abschnitten wird noch einmal definiert, welche der Pflichtangaben explizit auf der Umverpackung erscheinen müssen und welche in codifizierter, jedoch rasch identifizierbarer Form dort angegeben werden können. Adresse und Telefonnummer sowie die Dosieranleitung (außer bei flüssigen Arzneiformen und Injektabilia) kann auf dem Etikett der Primärpackung entfallen.

Im Kapitel Qualitätskontrolle wurden die Kriterien für die QK ersetzt durch den Verweis auf das Dossier der Produktspezifikation. Ferner wird empfohlen, von jedem Abschnitt der klinischen Prüfung Rückstellmuster bis zur Fertigstellung des Studien-Abschlussberichts aufzubewahren um für den Fall inkonsistenter Studienergebnisse die jeweilige Produktidentität nachvollziehen zu können.

Das Kapitel Chargenfreigabe wurde weitgehend geändert: Die Beschreibung der zwei Stadien der Chargenfreigabe entfällt; stattdessen wird unter Verweis auf die Direktive 2001/20/EC auf die Pflichten der "Qualified Person" bezüglich verschiedener Szenarien (Produktion innerhalb der EU; Produktimport aus einem Drittland; mit/ohne Zulassung innerhalb der EU etc.) eingegangen. Die Beurteilungskriterien für die Chargenfreigabe durch die "QP" werden ausführlich beschrieben und in einer Tabelle veranschaulicht.

Im Kapitel Versand wird der Transfer von Prüfpräparaten von einer Prüfeinrichtung zu einer anderen geregelt: Anhand von Aufzeichnungen über Produkthistorie und Lagerbedingungen muss die "Qualified Person" beurteilen, ob das Produkt unter Qualitätsgesichtspunkten für einen solchen Transfer geeignet ist.

Im Kapitel Beanstandungen nennt der Entwurf die "Qualified Person" als die Instanz, die in den Vorgang der Bearbeitung einer qualitätsbezogenen Beanstandung und der diesbezüglichen Kommunikation zwischen Hersteller oder Importeur und Sponsor involviert ist.

Unter Rückrufe und Rücksendungen verlangt der Entwurf, dass das Prozedere bei Rückrufaktionen zwischen Sponsor, Hersteller oder Importeur einvernehmlich geregelt sein muss. Außerdem muss der Sponsor sicherstellen, dass er über alle durch den Hersteller veranlassten Rückrufaktionen informiert ist.

Laut Annex-Entwurf, Kapitel Vernichtung, ist der Sponsor auch für die Vernichtung von Prüfmustern aus Rücksendungen verantwortlich. Im Gegensatz zur Regelung im aktuellen Annex, wo die Vernichtung nicht verbrauchter Prüfmuster nach Fertigstellung des Abschlussberichts der Studie erfolgt, darf im neuen Entwurf die Vernichtung erst nach einer entsprechenden Prüfmuster-Bilanzierung, gesondert für jede Prüfeinrichtung und jeden Studienabschnitt, und Aufklärung eventueller Diskrepanzen in der Bilanz durchgeführt werden.

Den Entwurf zu Annex 13 können Sie einfach hier herunterladen. Ebenso finden Sie dort alle weiteren damit zusammenhängenden Annexe, wie z.B. Annex 16 ("Certification by a Qualified Person and Batch Release").

Besonders hinweisen möchten wir Sie in diesem Zusammenhang auf das CONCEPT-Seminar "Herstellung klinischer Prüfmuster" am 10. Juni 2002 in Heidelberg.

Autor:
Dr. Gerhard Becker
CONCEPT Heidelberg