Im März und Juni 2001 referierten FDA Inspektoren in den USA zu
Inspektionsbefunden und potentiellen Problempunkten im Bereich der
Isolatortechnologie. Die Inspektionsbefunde wurden in die Bereiche
- Luftströmung / Klimatisierung / Belüftung
- Eingänge / Ausgänge
- Handschuhe
- Validierung
- Sterilisation / Dekontamination
- Reinigung
- Umgebungsmonitoring
- Wartung und Instandhaltung
- Dokumentation
- Nährmedienabfüllung / Media Fill
- Qualifizierung
untergliedert und kommentiert.
Luftströmung / Klimatisierung /
Belüftung
- Beobachtet wurde hier, dass sich viele
Vials im Einlassbereich (nach dem Heißlufttunnel liefen die Vials auf
einen Sammelteller; dort fielen wohl einige heraus) auf dem Boden des
Isolators befanden und sich ansammelten. Ebenso befanden sich dort
Umverpackungen. Der Boden bestand aus "Lochblech" und war
für die Rückführung der Luft von Bedeutung. Bemängelt wurde hier,
dass keine Studie durchgeführt wurden, die den Einfluss dieses
Abfalls auf die Luftströmung bewertete und kein Limit für die Menge
an herabgefallenen Vials festgelegt wurde. Die gleiche Thematik wurde
auch im Bereich der Stopfenaufsetzung festgestellt.
- "Smoke Studies" wurden nicht
bei normalen Produktionsparametern durchgeführt – Die Fülllinie
war nicht betriebsbereit während der Studien – Die Studien
berücksichtigten nicht die Luftströmungsmuster im Bereich des
Transportbandes
- Lüftströmungsstudien wurden
durchgeführt und auch der Nachweis geführt, dass sich die
Luftströmung abwärts bewegt. Es wurden aber keine Akzeptanzkriterien
für Luftströmungscharakteristika und Luftgeschwindigkeit festgelegt.
- Kommentiert wurde, dass man nicht
notwendigerweise eine laminare Luftströmung verlangt, man erwartet
aber eine eindirektionale und im allgemeinen abwärts gerichtete
Luftströmung. Aufgrund des erhöhten Kontaminationsrisikos lehnt man
die Luftströmung unterhalb des Transportbandes ab (Risiko der
aufwärts gerichteten Rückströmung)
Isolatoreinlass / Isolatorauslass
- Die Luft der Kühlzone am Ende des
Heißlufttunnels wurde nicht überprüft. Hier sah man ein
Kontaminationsrisiko für die Luft auf dem Weg vom Abfüllbereich zur
Kühlzone.
- Die Luftströmung des "Ausgangs
– mouse hole" ist nicht bei den niedrigsten Betriebsparametern
überprüft worden. Auch wurde keine Überprüfung der Korrelation des
Isolatorüberdrucks und der "Luftdynamik" am Mouse hole
durchgeführt. Hier will man den Nachweis haben, dass auch unter den
niedrigsten Betriebsparametern keine Kontamination von außen in den
Isolator erfolgt.
- UV – Transfer Ports werden von der
FDA begrüßt. In diesem Fall wurden Handlingfehler beim Einschleusen
von entpyrogenisierten Stopfen beobachtet
Handschuhe
- Hier wurde das Nichteinhalten einiger
Vorschriften bemängelt: 1. Es wurde ein Leck in einem Handschuh
festgestellt; die Reparatur wurde durchgeführt aber der Name des
Durchführenden und das Datum der Reparatur entgegen der SOP nicht
aufgezeichnet. 2. Ein Leck wurde festgestellt und repariert, aber der
Ort und das Datum der Änderungen wurden nicht dokumentiert. 3. Die
SOP beschrieb, dass Handschuhe vor jeder Abfüllung oder wenigsten
alle 30 Tage getestet werden müssen. Hier wurden größere
Zeitabstände festgestellt. Kernaussage hier: Was man in SOP
beschrieben hat muss auch eingehalten werden und "if it's not
documented it didn't happen"
- Defekte Handschuhe wurden während der
Produktion ausgewechselt. In einem anderen Fall wurde ein Riss erste
am Tag nach der Abfüllung detektiert. Der Betrieb wurde erlaubt trotz
Verletzung der Isolatorintegrität. Aus Sicht der FDA stellen alle
diese Maßnahmen die Produktqualität in Frage.
Wir empfehlen Ihnen zu diesem Thema das
Seminar:
GMP-/FDA-gerechte
Planung eines Isolators (PT 13), 9./11. April 2002, Darmstadt
Autor: Dr. Andreas Mangel
Quelle: Gold Sheet Juli 2001
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