Die Revision der Note for Guidance on Chemistry of the New Active
Substance (CPMP/QWP/130/96/Rev1) kann aus zwei verschiedenen
Blickwinkeln gelesen werden:
Zum einen wurde diese NfG im Rahmen ihrer
Revision an die entsprechende Gliederung des Common Technical Document
angepasst und hat damit zulassungsrelevante Bedeutung. Zum anderen bietet
die NfG Informationen zum 'Active Substance Starting Material', die über
die Angaben zum 'API Starting Material' in der ICHQ7a
Wirkstoff-Richtlinie, dem jetzigen Annex 18 des EG-GMP-Leitfadens,
hinausgehen und kann daher aus dem Blickwinkel von 'Regulatory Compliance'
im Rahmen der Wirkstoffproduktion gelesen werden.
Zunächst einige
Hintergrundinformationen, um die Bedeutung der o.g. NfG und ihrer
Anpassung an das CTD-Format einordnen zu können:
Gemäß der EG-Richtlinie 65/65/EWG darf
ein Arzneimittel in einem EG-Mitgliedstaat erst dann in den Verkehr
gebracht werden, wenn von der zuständigen Behörde des Mitgliedstaates
eine Genehmigung für das Inverkehrbringen erteilt wurde.
Diese Genehmigung für das
Inverkehrbringen wiederum ist bei der zuständigen Behörde des
Mitgliedstaates zu beantragen. Diesem Antrag sind neben formalen Angaben
wie Firmenname und Anschrift u.a. Unterlagen beizufügen, die die
Wirksamkeit, Unbedenklichkeit und Qualität des zuzulassenden
Arzneimittels belegen.
Die zum Nachweis von Wirksamkeit,
Unbedenklichkeit und der Qualität der Arzneimittel erforderlichen
Dokumente, die gemeinsam mit einem Zulassungsantrag einzureichen sind,
sollten gemäß der Richtlinie 75/318/EEC in vier Teilen dokumentiert
werden (Part 1: Summary of the dossier, Part 2: Chemical, pharmaceutical
and biological testing of medicinal products, Part 3: Toxicological and
pharmacological tests; Part 4: Clinical Documentation) und mit den
Anforderungen, die im Anhang der Richtlinie 75/318/EEC und in den von der
EG-Kommission publizierten Richtlinien The rules governing medicial
products in the European Community übereinstimmen.
Dabei beziehen sich die Angaben in Part
2, Abschnitt C ('Controls of Starting Materials') des Anhangs der
Richtlinie 75/318/EEC auf die Ausgangsstoffe, die im Arzneimittel
einhalten sind, also auch auf Wirkstoffe.
Weitere Details bzgl. der Angaben, die
für Wirkstoffe im Rahmen der Zulassungsunterlagen gemacht werden müssen,
sind in der Note for Guidance on Summary of Requirements for Active
Substances in Part II of the Dossier (CPMP/QWP/297/97) festgelegt,
wobei für 'neue' chemisch definierte Wirkstoffe die o.g. Note
for Guidance on Chemistry of the New Active Substance (CPMP/QWP/130/96/Rev1)
gilt.
Ab Juli 2002 müssen die
Zulassungsanträge in einem neuen Format, dem Common Technical Document
(CTD), eingereicht werden. Mit dem CTD, das von einer Expertengruppe der
ICH (International Conference on Harmonisation) erarbeitet wurde, steht
ein international einheitliches Format für den formellen Teil der
Zulassung zur Verfügung. Die Vereinheitlichung des Zulassungsantrages
erfolgte mit dem Ziel, Zeit und Kapazitäten bei der Erstellung und
Prüfung von Zulassungsdossiers einzusparen, und um den
Informationsaustausch zwischen den Zulassungsbehörden zu erleichtern.
Infolge der Anpassung an das CTD-Format
müssen weitere Richtlinien bzw. Guidelines geändert werden. In diesem
Zusammenhang ist auch die Revision der o.g. Note for Guidance on
Chemistry of the New Active Substance (CPMP/QWP/130/96/Rev1) zu sehen.
Diese NfG ist jedoch noch aus einem
anderen Blickwinkel interessant, da sie eine Definition des 'active
substance starting material' bietet. Dies ist zwar kein 'neuer' Aspekt und
war auch nicht Gegenstand der Revision, dieser Aspekt gewinnt aber vor dem
Hintergrund, dass die Wirkstoff-GMP-Richtlinie ICH Q7a ('GMP Guide for
Active Pharmaceutical Ingredients') als Annex 18 des EG-GMP-Leitfadens
publiziert wurde, neue Aktualität.
Nach der ICH Q7a-Richtlinie müssen ab
der Einbringung des 'API Starting Material' alle weiteren Prozess-Schritte
unter Beachtung der in dieser ICH-Richtlinie festgelegten GMP-Regeln
durchgeführt werden. Ein Problem in diesem Zusammenhang bereitet die
Festlegung des 'API Starting Material'. Der ICH Q7a-Guide selbst gibt nur
eine sehr allgemeine Definition ('(…) a raw material, intermediate,
or an API that is used in the production of an API and that is
incorporated as a significant structural fragment into the structure of
the API. An API Starting Material can be an article of commerce, a
material purchased from one or more suppliers under contract or commercial
agreement, or produced in-house. API Starting Materials normally have
defined chemical properties and structure (…)').
Die Definition des 'active substance
starting material' und die dazu erforderlichen Angaben sind in der o. g.
NfG dagegen schon etwas präziser formuliert: Das 'starting material' muss
durch Angaben zur Identität und Reinheit eindeutig charakterisiert werden
können. Weiterhin sollten die Reaktionsschritte vor der Einbringung des
'starting material' in den Prozess in Form eines Fließschemas
dokumentiert werden, um dem behördlichen Gutachter eine Grundlage für
die Beurteilung, ob die Wahl des 'starting material' und dessen
Spezifikationen angemessen und gerechtfertigt sind, zu geben. Weiterhin
sollte eine detaillierte Prozessbeschreibung alle die Prozess-Schritte,
die kritisch für die Sicherheit (im Hinblick auf Verunreinigungen) und
für die Wirksamkeit (im Hinblick auf Strukturelemente, die für die
pharmakologische Aktivität verantwortlich sind), gemacht werden.
Somit gibt diese NfG Informationen über
die notwendigen Angaben zum 'active substance starting material' aus
zulassungsrelevanter Sicht und kann weiterhin bei der Festlegung des 'API
Starting Material' aus GMP-Sicht mit Blick auf die Gewährleistung der
Regulatory Compliance bei der Wirkstoffproduktion Hilfestellungen bieten.
Die genannte Note for Guidance on
Chemistry of the New Active Substance (CPMP/QWP/130/96/Rev1) kann
von der EMEA-Homepage heruntergeladen werden. Downloadlink
Zum Thema GMP-gerechte
Wirkstoffproduktion organisieren wir z.Zt.:
- GMP-gerechte
Produktion pharmazeutischer Wirkstoffe (B 6), 28.02.2002, Weinheim
- ICH
Q7a and FDA Compliance for Active Pharmaceutical Ingredients
(mit 3 ehemaligen ICH-Q7a-Mitgliedern), 24.-26.04.2002, Berlin
Zum Thema GMP-gerechte
Hilfsstoffproduktion organisieren wir z.Zt.:
- Bulk
Pharmaceutical Excipients - GMP bei der Herstellung pharmazeutischer
Hilfsstoffe, 12.03.2002, Darmstadt
Autor:
Dr. Barbara Jentges
CONCEPT HEIDELBERG
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