Auf einer Veranstaltung Ende März wurde die neue FDA Draft Guidance zu Process Validation intensiv diskutiert. (siehe auch GMP-News vom 24. November 2008). Nachfolgend finden Sie eine Zusammenfassung der wichtigsten Beiträge.

Dr. Thomas Schneppe, Bayer HealthCare,  führte als erster Referent in die Thematik ein, indem er anhand des risk-based approach die derzeitigen Umbrüche im GMP-Umfeld charakterisierte. Er sprach von einem GMP-Himmel, der derzeit von vielen neuen Begriffen bevölkert wird (s. Abb. 1).

Abb.1 Der "GMP-Himmel"

Intensiv diskutiert wurde auch die "3-Chargen-Problematik". Diese Zahl, noch in der FDA Guide to Inspections of Oral Solid Dosage Forms (2004) und im Annex 15 genannt, wird in der neuen FDA Guidance nicht mehr erwähnt. Auch die EMEA rückte in einem Q&A-Papier von den mindestens 3 Chargen ab, wenn andere Nachweise der Validität bestehen. Das ist allerdings einer der wenigen konkreten behördlichen Hinweise in Europa, der von dem klassischen Validierungsansatz abweicht. Er stellte dann die Draft Guidance selbst mit seinen 3 Stufen

• Process Design
• Process Qualification 
• Continued Process Verification

vor.

Erstaunlicherweise sind die Unterschiede zwischen der alten FDA Guidline und dem neuen Draft gar nicht so groß. Vieles ist im neuen Draft deutlicher erwähnt, die retrospektive Validierung ist allerdings nicht mehr erwähnt, so Dr. Schneppe.  Zum Schluss seines Vortrages stellte Dr. Schneppe dann nochmals die Concept-Heidelberg-Umfrage zur neuen Guidance vor.  

Im zweiten Vortrag stellte Frau Dr. Preißmann von Boehringer Ingelheim, Ingelheim, eine Möglichkeit vor, den geänderten Anforderungen der neuen FDA-Draft-Guidance an die Produktentwicklung, also der 1. Stufe des Validation Life Cycles, zu entsprechen. Zu Beginn Ihres Vortrags stellte sie die Erwartungen an die Produktentwicklung durch die Guidance vor. Sie legte weiterhin großen Wert auf die ICH Guidelines und die aktuelle regulatorische Landschaft, in die sich die FDA-Draft Guidance zur Prozessvalidierung inhaltlich einfügt. Am Beispiel eines Pulverpräparates zur Inhalation erläuterte Anja Preißmann dann potentielle Einflussfaktoren auf die critical quality attributes (CQA), die im Zuge der Entwicklung und insbesondere für eine Prozessvalidierung betrachtet werden müssen. Als Schlüsselelement zu deren Identifizierung sieht sie die Anwendung eines systematischen Risikomanagements in der Entwicklung.

Den dritten Vortrag hielt Herr Dr. Michael Bodenteich von Chemgineering Business Design GmbH. Er fokussierte sich in seinem Vortrag auf die Process Qualification - als zentrales Element der Guidance. Er stellte einen einfachen, aber sehr anschaulichen Lebenszyklus der Prozessvalidierung vor (s. Abb. 2)

Abb. 2: Lebenszyklus Prozessvalidierung

Da das Thema Prozessvalidierung nicht eigenständig im 21 CFR 210/211 geführt wird, erläuterte er die gesetzlichen Fundstellen zum Thema Validierung im CFR. Das sind:

• 21 CFR 211.100
• 21 CFR 211.110
• 21 CFR 211.113
• 21 CFR 211.42
• 21 CFR 211.63
• 21 CFR 211.165
• 21 CFR 211.180

Wirkstoffe sind generell über den § 501 (a)2(b) im Food, Drug and Cosmetic Act reguliert und natürlich über ICH Q7 (a). Er griff nochmals als Voraussetzung für eine Prozessvalidierung Quality by Design auf. Die PQ erfolgt dann für ihn nach dem Transfer in die Produktion. Es werden die "Conformance Batches" hergestellt mit der angemessenen Probenahme und -frequenz. Er kritisierte hierzu die "Sprachverwirrung", die bezüglich der Bezeichnung dieser Chargen herrsche. Von den Conformance lots wird dann erwartet, dass sie den Beweis erbringen, der Prozess (kann) im kommerziellen Maßstab - reproduzierbar - mit dem eingesetzten Produktionspersonal funktionieren. Begleitet wird diese Phase von einer kompletten Analyse der Probendaten. Für Michael Bodenteich liegen die Ursachen der Revision der 1987er Guideline in der FDA-Initiative GMP for the 21st Century, ferner in der Einbindung der mittlerweile zurückgezogenen proposed amendments zum CFR aus dem Jahr 1996 und der notwendigen Einbindung von ICH Q8, 9, 10 hin zu einem Life Cycle Concept. Er wies nochmals ausdrücklich auf den 2004 herausgegebenen Compliance Policy Guide CPG 7132c.08 hin, der die Vorstellung hin zu diesem Life Cycle Concept schon damals einleitete.

Für ihn erfreulich stellt der Entwurf klar, dass er auch auf Wirkstoffe und Biologische Arzneimittel anwendbar ist. Er sieht im vorliegenden Entwurf als erstes den Prozess im Vordergrund, dann wird das passende Gerät dazu ausgesucht. Er betonte dann die deutlich gestiegene Bedeutung von Statistik, im Vergleich zur 1987er Guideline und zeigte als ein Beispiel die Berechnung und Aussagefähigkeit eines Cp- und CpK-Wertes. Auch hier wies er nochmals auf spezielle Aspekte bei biologischen Produkten hin, die teilweise die in der Literatur oftmals erwähnten 1,33 als CpK nicht erreichen können.

Bezüglich der Qualifizierung der Geräte sieht er die deutlich gesteigerte Anforderung, Grenzen auszutesten. Der Prozessqualifizierungsbericht soll dann laut Herrn Bodenteich als "road map" fungieren und auch hier schließt für ihn bei Einhaltung von Efficacy and Safety eine noch nicht in vollem Umfang erreichte Prozessfähigkeit eine Freigabe nicht aus. Herr Bodenteich sieht deutliche Konvergenzen hinsichtlich ICH Q8, 9, 10 und mit dem 21 CFR 820 (Medical Devices). Die Forderung nach periodischer Revalidierung wird für ihn (wahrscheinlich) unnötig werden.

"Was bedeutet SPC?" war die Frage zum Auftakt des Vortrages von Frau Dr. Astrid Claus, Ferring GmbH. Für sie mündet die Frage in die Aussage, dass ein Prozess in "state of control" ist. Dieser Prozess hat bei Wiederholung nur eine zufällige Streuung immer in derselben Breite und Lage und ermöglicht vorhersagbare Werte. Als Anwendungsbeispiele für SPC in der Fertigung nannte sie z. B. IPC-Füllmengenkontrolle, Trending von Freigabeparametern, Reinigungsdaten usw. Zu Beginn von SPC empfahl Frau Claus mindestens 20-25 Datenpunkte für eine erste Aussage. Welche Kontrollkarte (Einzelwert- versus Mittelwert-Karte) soll eingesetzt werden? Hierzu stellte Frau Claus ein Fließdiagramm als Entscheidungshilfe (s. Abb 3) vor.

Abb. 3: Fließdiagramm zur Entscheidungshilfe beim Einsatz von Regelkarten

Frau Claus sieht SPC als gut geeignete Unterstützung für den Product Quality Review (PQR) bzw. Annual Product Review (APR). Der Einsatz von SPC kommt den Anforderungen der neuen FDA Guidance entgegen, da diese ebenfalls großen Wert auf statistische Betrachtungen im APR legt.

Im Rahmen der Bewertung werden Einzelwertkarten z. B. über alle innerhalb des Jahres produzierten Chargen eines Produkts und zwar zu allen freigaberelevanten IPC- und Endkontrollen erstellt. Die Daten werden hinsichtlich Trends, den Prozess-Mittelwerten und den Kontrolllimits kritisch bewertet.

Abschließend gab Dr. Thomas Trantow vom gleichnamigen Analytikservice einen Überblick über Statistik als Tool der Prozessvalidierung. Auf 2,5 DIN A4-Seiten "extrahierte" er die Statistikaussagen der FDA Draft Guidance. Schon im Kapitel "Background" der Guidance gibt sie vor, dass möglichst statistische Methoden zur Datenstützung eingesetzt werden. Für Dr. Trantow ein deutlicher Hinweis auf Statistical Process Control (SPC). Generell fordert die FDA wissenschaftlich fundierte Prinzipien. Auf der Stufe 1 (Prozess-Design) ist die exploratorische Vorgehensweise angezeigt. Diese soll beschreibende Zahlenwerte liefern (möglichst mit Angaben zu Ihrer Zuverlässigkeit/Unsicherheit). Diese Ergebnisse müssen dann bestätigt werden. Das führt zu konfirmatorischen Studien mit exploratorischen Elementen in der Stufe 2. Um ein datenbasierendes Prozessverständnis mit wissenschaftlichem Ansatz zu erhalten, nannte Dr. Trantow Design of Experments (DoE) als gutes Mittel. In Stufe 2 sollen statistische Maße als objektive Daten gelten, daher wird die Probenahme in der PQ meistens umfangreicher, häufiger und sehr engmaschig erfolgen. Dies soll die Angaben von intra- und inter-Batch-Variability als Basis für quantitative Angaben zur Prozessvalidierung ermöglichen. In der Phase 3 soll dann der etablierte Herstellungs-Prozess bestätigt werden und zusätzliche Erkenntnisse aus den realen Input-Konstellationen gewonnen werden. Daher ist ein ständig laufendes Programm zur Datenanalyse notwendig. Ziel ist es, Trends zu ermitteln und dazu empfiehlt die FDA Draft Guidance den Einsatz eines Statistikers oder einer entsprechend geschulten Person. Thomas Trantow sieht die Forderung nach einem Statistiker als überzogen an, entsprechend geschultes Personal ist für ihn aber wichtig. Die FDA Draft fordert quantitative statistische Methoden mit vergleichbarem Probenumfang wie in Stufe 2 auch in Stufe 3 einzuhalten. Das gilt zumindes so lange, bis ausreichend Daten verfügbar sind, um Variabilitätsschätzungen durchführen zu können. Der Vortrag mündete in den Kommentar eines Teilnehmers: "Wir werden mehr Statistik machen müssen". Dr. Trantow bestätigte diese Einschätzung.

Fazit: Diskussionen während der Veranstaltung zeigten, dass die Verunsicherung in der pharmazeutischen Industrie groß ist. Einige Firmen beginnen allerdings schon mit ersten Überlegungen, wie das Life Cycle Modell in die Unternehmen eingebunden werden könnte. Hier könnte ggf. der Weg, den Medizinprodukte-Hersteller entsprechend der GHTF-Guideline zu Prozessvalidierung gehen, eine Hilfestellung sein. Darauf wiesen auch einige teilnehmende Medizinprodukte-Hersteller hin. Allerdings bleiben Diskrepanzen zu den bestehenden EG-Regularien bestehen.

Den ausführlichen Veranstaltungsbericht lesen Sie in der Juli-Ausgabe des GMP-Journals.

Aufgrund der großen Nachfrage wird die Veranstaltung am 6. Oktober 2009 in Karlsruhe wiederholt. Das Programm finden Sie hier.

Autor:
Sven Pommeranz
CONCEPT HEIDELBERG