| | |
|
06.04.2009
Die neue FDA Draft Guidance for Industry zu "Genotoxic and Carcinogenic Impurities in Drug Substances and Products"
| |
| | |
| Im Dezember 2008 hat die FDA ein neues Dokument veröffentlicht, in dem Empfehlungen für Grenzwerte von genotoxischen und carcinogenen Verunreinigungen in Arzneimitteln in der klinischen Erprobung und nach erfolgter Zulassung gegeben werden. Diese Draft Guidance enthält konkrete Vorschläge zur Qualifizierung solcher Verunreinigungen hinsichtlich ihres kanzerogenen Risikos und ist als Ergänzung der ICH Richtlinien ICH Q3A, Q3B und Q3C gedacht, in denen eher allgemeine Anforderungen formuliert sind. Auch die 2006 erschienene EMEA Guideline zu Genotoxic Impurities fordert lediglich einen Grenzwert von maximal 1,5 µg genotoxischer Verunreinigung pro Tagesdosis ohne stärker zu differenzieren. Der Guidanceentwurf der FDA bezieht sich auf das Grenzwert-Verfahren (threshold approach) und schlägt hauptsächlich drei Wege vor, wie genotoxische und carcinogene Verunreinigungen charakterisiert und verringert werden können: - Änderung des Synthesewegs und/oder der Aufreinigungsverfahren
- Für auf dem Markt befindliche Produkte soll eine Tagesdosis von maximal 1,5 µg erlaubt sein. Höhere Tagesdosen in der klinischen Entwicklung sind akzeptabel (je nach Dauer der klinischen Studie). Bestimmte Verunreinigungen mit besonderen molekularen Strukturmerkmalen (z.B. solche Verbindungen, die direkt mit der DNA reagieren und sie irreversibel verändern), dürfen nicht mit dem Grenzwertverfahren beurteilt werden, sondern bedürfen der Einzelfallprüfung.
- Weitergehende Charakterisierung des genotoxischen und carcinogenen Risikos über einen molekularen Wirkmechanismus oder zusätzliche Untersuchungen
Die folgenden Kapitel der Guidance enthalten - Vorschläge für die Dauer der Belastung mit genotoxischen/carcinogenen Verunreinigungen in Abhängigkeit unterschiedlicher Konzentrationen während einer klinischen Studie
- Empfehlungen für Charakterisierung bzw. Reduktion von Verunreinigungen für die verschiedenen Entwicklungsphasen
- Ein Entscheidungsbaum (Flußdiagramm) für die zu ergreifenden Maßnahmen, wenn genotoxische/carcinogene Verunreinigungen aufgefunden werden.
Die Draft Guidance for Industry finden Sie hier. Der Umgang mit genotoxischen Impurities ist auch ein Thema des Education Courses "Impurities" vom 13.-15. Mai 2009 in Prag, den CONCEPT HEIDELBERG für die European Compliance Academy (ECA) durchführt. Autor:
Dr. Gerhard Becker
CONCEPT HEIDELBERG | |
| | |
|
| |
| | |
