Bei
Seminaren zum Themengebiet "Validierung analytischer Methoden"
kommt immer wieder die Frage auf, wie denn die in den ICH Guidelines Q2A
und Q2B genannte "INTERMEDIATE PRECISION" überprüft und
angegeben werden soll.
ICH definiert, dass durch die Intermediate Precision die
unterschiedlichen Einflüsse innerhalb eines Labors berücksichtigt werden
sollen, das heißt, Durchführung der Analysen
an zwei verschiedenen (oder mehreren)
Tagen, durch unterschiedliche Labormitarbeiter, mit verschiedenen Geräten
(soweit vorhanden), etc. Hierdurch sollen gemäß ICH Guideline Q2A die
Auswirkungen zufälliger Ereignisse auf die Präzision einer analytischen
Methode untersucht werden. Die Intermediate Precision gibt also bereits
einen ersten Hinweis auf die zukünftige Transferierbarkeit einer
analytischen Methode, allerdings darf man sie nicht mit der Robustheit
verwechseln, da bei der Überprüfung der Robustheit eines
Analysenverfahrens ja absichtliche Veränderungen mit vermutetem Einfluss
auf die Ergebnisse vorgenommen werden.
Wie kann man diese Intermediate Precision nun bestimmen ?
Die einfachste Möglichkeit ist die kommentarlose Zusammenfassung oder
Gegenüberstellung der beiden erhaltenen Zahlenreihen. Dieses Vorgehen ist
möglicherweise bei Zulassungsverfahren nicht immer ausreichend.
Weiterhin können die beiden Zahlenreihen (z.B. jeweils 6 [oder 10]
Messungen mit Mittelwert und relativer Standardabweichung) mit Hilfe von
statistischen Tests (F- und t-Test) verglichen werden. Häufig bekommt man
dann aber Argumentationsprobleme, wenn der Test zu dem Ergebnis kommt,
dass die beiden Messreihen sich statistisch signifikant unterscheiden
(besonders häufig und problematisch bei guter Performance, also geringer
Streuung)!
Hier
empfiehlt sich für die zugrunde liegende Validierungs-SOP eine
Öffnungsklausel für den Fall, dass eine Differenz zwar statistisch
signifikant, aber analytisch irrelevant ist.
In der Praxis bewährt hat sich die Vorgehensweise, dass man aus allen
Ergebnissen, die man bei Versuchen zur Intermediate Precision erhält, den
Mittelwert und die Relative Standardabweichung ermittelt und für die
Standardabweichung ein geeignetes Akzeptanzkriterium vorgibt (z.B. 3% rel.
Standardabweichung für die Intermediate Precision bei 2% rel.
Standardabweichung für die Wiederholpräzision).
Von Seiten der FDA wird darüber hinaus bereits heute ein
ausführlicher Validierungsplan (Validation protocol), in dem Methodik und
Akzeptanzkriterien für die einzelnen Validierungsparameter
festgeschrieben sind, erwartet. Grundlage der Akzeptanzkriterien der
Validierungsparameter ist natürlich immer die Spezifikation.
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