Am 9. Juli 2008 hat die European Medicines Agency (EMEA) ein Concept Paper über die beabsichtigte Erarbeitung eine Guideline zu Spezifikationen für Verunreinigungen („related impurities“) in Antibiotika veröffentlicht.

Das Papier bezieht sich auf Antibiotika, die durch Fermentation oder semisynthetisch (Fermentation gefolgt von einem oder mehreren synthetischen Schritten) hergestellt werden.

Für chemisch synthetisierte Antibiotika gibt es entsprechende Hinweise in Quality Guidelines und im Europäischen Arzneibuch, wie man Spezifikationen für Verunreinigungen setzt und wie man die Grenzwerte für Reporting, Identifizierung und Qualifizierung von Verunreinigungen festlegt.

Demgegenüber gibt es solche Regelungen für Antibiotika, die durch Fermentation gewonnen werden, nicht. Der Wirkstoff wird in diesem Fall häufig durch eine Reihe von ähnlichen Verbindungen gebildet, die die relevante biologische Aktivität zeigen. Demnach ist es bei sehr ähnlichen Substanzen schwer zu entscheiden, ob sie zum wirksamen Bestandteil gehören oder eher als Verunreinigungen („related impurities“) betrachtet werden müssen. Derzeit erfolgt die Bewertung solcher Verunreinigungen fallspezifisch („on a case-by-case basis“).

Dies ist besonders kritisch, weil die Verunreinigungsprofile von Fermentationsprodukten und von halbsynthetischen Produkten oft komplexer sind als die Verunreinigungsprofile von Substanzen, die ausschließlich synthetisch hergestellt wurden.

Es ist auch oft schwierig eine geeignete analytische Methode für die Gehaltsbestimmung zu entwickeln, die die erforderliche Spezifität und Sensitivität aufweist und die sich sowohl eignet für die eng verwandten Subtanzen, die den Wirkstoff darstellen, als auch für die verwandten Verunreinigungen.

Konkret wird auch die Frage gestellt, ob einige der Monographien im Europäischen Arzneibuch für Cephalosporine noch aktuell sind.

Durch die Erarbeitung einer Guideline soll für die betroffenen Produkte eine harmonisierte Vorgehensweise für das Setzen und für die Bewertung von Spezifikationen für verwandte Verunreinigungen erreicht werden.

Das vollständige Dokument finden Sie hier.

Rückmeldungen zu diesem Concept Paper werden bis Ende Oktober 2008 erwartet.

Autor:
Dr. Günter Brendelberger
CONCEPT HEIDELBERG