In regelmäßigen Abständen beantworten Experten aus Behörden und Industrie Fragen, die häufig im Rahmen von Veranstaltungen gestellt werden - dieses Mal erläutert Prof. Dr. Hensel, Stellvertretender Leiter des deutschsprachigen GAMP D-A-CH steering committee, die Neuigkeiten im GAMP^® 5 und beantwortet Fragen zu den neu hinzugekommenen Anforderungen.

Was sind die wesentlichen Änderungen / Neuerungen von GAMP^® 5 in Bezug zu GAMP^® 4. Wie viel ist identisch aus GAMP^® 4 übertragen. Haben sich Inhalte von gleich lautenden Anhängen geändert?
GAMP^® 5 beschreibt nun den gesamten Lebenszyklus von der Planung, über die Projektierung und Installation und den Betrieb eines Systems bis hin zur Stilllegung. Für jeden dieser Abschnitte werden adäquate Prinzipien aus der Praxis beschrieben.
GAMP^® 5 stellt das Risikomanagement als zentrales Element im Lebenszyklus auf. An mehreren Stellen im Lebenszyklus wird die Risikobetrachtung empfohlen, um den Umfang und die geeigneten Maßnahmen für die Validierung festzulegen. Die Risikobewertung und das Risikomanagement werden als zentrales Instrument zur Senkung des Validierungsaufwands und damit der Validierungskosten betrachtet.
GAMP^® 5 führt eine Skalierung des V-Modells der Software-Entwicklung ein. Dabei wird nicht mehr der komplette Entwicklungszyklus alleine dargestellt, sondern verschiedene verkürzte Zyklen, die auf die jeweilige Softwarekategorie angepasst sind. Diese Skalierbarkeit trägt der Situation Rechnung, dass eine zunehmend größere Zahl von Systemen und Softwarepaketen mit vorkonfektionierten Funktionsvorräten geliefert werden und diese gegebenenfalls nur noch zu konfigurieren sind. Die Bedeutung spezifisch zugeschnittener Softwaresysteme hat dagegen massiv abgenommen.
GAMP^® 5 ist an die Terminologie der ASTM E2500 und der ISPE Baseline-Guide "Commissioning and Qualification" angepasst worden. Dadurch sind die Bezeichnungen IQ, OQ und PQ aus dem V-Modell verschwunden. Der "Testschenkel" des V-Modells, der in GAMP^® 4 in zwei unterschiedlichen V-Modellen entweder mit den Engineeringtest-Bezeichnungen oder mit den Qualifizierungstest-Bezeichnungen dargestellt wurde, wird in GAMP^® 5 nun als "Verifizierung" bezeichnet und beschreibt die Engineeringtests. GAMP^® 5 beschreibt kein Qualifizierungs-V-Modell mehr, sondern weist darauf hin, dass die Verifizierungstests bereits die Qualifizierungstests darstellen und nur entsprechend zugeordnet werden müssen. GAMP^® 5 weist ebenfalls darauf hin, dass den Firmen die Wahl der Begriffe freisteht, so dass auch die bisher verwendete Qualifizierungsterminologie weiter eingesetzt werden kann.
GAMP^® 5 stellt die wirksame Einbindung der Lieferanten in den Entwicklungsprozess und in die Unterstützung in der Betriebsphase als ein wesentliches Instrument zur Senkung der Validierungskosten heraus. An vielen Stellen in GAMP^® 5 wird darauf hingewiesen, dass die Kenntnisse, die Erfahrungen und die Systemdokumentation der Lieferanten stark in die Entwicklungs- und Betreuungsprozesse eingebunden werden sollen. Die Rollen und Verantwortlichkeiten der Anwender und der Lieferanten werden deshalb detailliert dargestellt.
Kapitel, die sich in GAMP^® 4 mit speziellen Computersystem-Typen beschäftigt haben, wurden gestrichen, da sich GAMP^® 5 als Rahmendefinition zur Validierung aller Computersystem-Typen, vom kleinsten Gerät bis zu hierarchischen und (ggf. global-) verteilten Computernetzen, versteht.

Was bedeutet die Hinwendung zur Verifikationsterminologie. Was ist der Unterschied zur Qualifizierungsterminologie. Hat das Einfluss auf das V-Modell und auf DQ, IQ, OQ, PQ. Welche Rolle spielt die DQ in GAMP^® 5?
IQ- und OQ-Tests sind eigentlich Verifikationstests, da sie nachprüfen sollen, dass die Spezifikationen eingehalten werden.
GAMP^® 4 unterschied zwei Modelle, eines für den üblichen Engineering-Ablauf, mit den Spezifikationen im linken Ast des V-Modells und den zugehörigen Tests (Modul, Integrations-, Funktions- und Systemtest) im rechten Ast und dem V-Modell für die Validierung mit denselben Spezifikationen, aber besonderen Testzusammenstellungen für IQ und OQ.
Betrachtet man die Tests genauer, so finden sich exakt die Tests des Engineeringmodells wieder, lediglich in anderer Zusammenstellung, mit anderer Gewichtung und ggf. mit anderer formaler Dokumentation
GAMP^® 5, der ISPE Baseline-Guide Commissioning and Qualification und die ASTM E2500 beschreiben nun einheitlich nur den sog. Verifikationsast im V-Modell, da genau diese Tests für die Überprüfung der Spezifikationen benötigt werden. Werden diese Tests gemäß den GMP-Anforderungen durchgeführt und dokumentiert, so stellen sie bzw. ein Teil davon die IQ- und OQ-Tests dar

Was kann man unter Skalierbarkeit des Lebenszyklus verstehen; welche Rolle spielt dabei die Kategorisierung der Systeme.
Unter der Skalierbarbeit des Lebenszyklus ist eigentlich die Skalierbarkeit der Validierungsaktivitäten innerhalb des Lebenszyklus zu verstehen. Dabei soll der Umfang der Aktivitäten über Risiko- und Kritikalitätsbetrachtungen adäquat festgelegt werden. Es sollen folgende Kriterien beachtet werden:

• Systemeinfluss auf die Patientensicherheit, die Produktqualität und die Datenintegrität (Risikobewertung)
• Systemkomplexität und -neuheit (Architektur und Kategorisierung der Systemkomponenten
• Ergebnis der Lieferantenbewertung (Lieferantenfähigkeit)

Die Anpassung der Tiefe der Validierungsaktivitäten soll zu einer Reduktion des Validierungsaufwands führen, da nur dort intensive Validierungsanstrengungen erforderlich sind

Was hat sich an der Kategorisierung der Systeme geändert?
Die Hardware-Kategorien haben sich nicht geändert.
Die Software-Kategorien haben eine starke Änderung erfahren. Kategorie 1 wird in GAMP^® 5 mit "Infrastruktur" bezeichnet und umfasst alle Softwaresysteme vom Betriebssystem über Server bis hin zu vernetzten Strukturen. Sie hat damit eine erhebliche Ausweitung gegenüber GAMP^® 4 erfahren. Die Validierungskriterien der Kategorie 1 sind gleich geblieben. Neben der Protokollierung der Versionsnummer wird nur die Verifikation der korrekten Installation durch Befolgen geprüfter Installationsprozeduren gefordert.
Die Inhalte der Kategorie 2, die in GAMP^® 4 mit "Firmware" bezeichnet wurde, wurden in andere Kategorien verschoben, da Firmware in vielfältiger Form vorliegen kann und in verschiedene Kategorien, je nach Einsatzgebiet, Komplexität und Konfigurierbarkeit einzugliedern ist. Die Kategorie 2 ist damit leer, sie wird aber dennoch erhalten, um für die höheren Kategorien die Konsistenz der Kategorienummern zu GAMP^® 4 zu erhalten.
Die Kategorie 3 beinhaltet nun "nicht konfigurierte Software". Darunter ist Software zu verstehen, die entweder nicht konfigurierbar ist oder zwar konfigurierbar ist, aber in ihrer Standardkonfiguration ohne Anpassung auf spezifische Geschäftsprozesse eingesetzt wird.
Die Kategorie 4 beinhaltet "konfigurierte Software". Darunter sind alle Softwarepakete und -systeme zu verstehen, die ohne Programmierung mittels Konfigurierung an spezifische Geschäftsprozesse angepasst werden.
Die Kategorie 5 beinhaltet, wie in GAMP^® 4, die für spezifische Geschäftsprozesse zugeschnittene Software, die für die Anwendung programmiert wurde.

Welche Konsequenzen hat die Herausstellung des Risikomanagements bei der Validierung computergestützter Systeme nach GAMP^® 5?
Der verstärkte Einsatz von Risikobewertungen soll zu einer Reduktion des Validierungsaufwands und zu einer verbesserten Prozesskenntnis führen, die Voraussetzung für eine verbesserte Prozesskontrolle und Beherrschung der Variabilität von Prozess und Einsatzstoffen ist.
Risikobewertungen zu frühen Zeitpunkten des Lebenszyklus sollen dazu führen, die Validierungsaufwendungen auf kritische Systeme (hinsichtlich der Patientensicherheit, der Produktqualität oder der Datenintegrität) zu konzentrieren.
Eine solche frühe Risikobewertung kann zu erheblichen Einsparungen führen. Andererseits weist GAMP^® 5 darauf hin, dass eine Risikobewertung einen nicht zu vernachlässigenden Aufwand darstellt, und dass, insbesondere bei wenig komplexen Systemen, vor der Durchführung einer solchen Bewertung geprüft werden sollte, ob nicht die Durchführung der Validierung selbst kostengünstiger als die Risikobewertung ist.

Gibt es spezielle Vorgaben für Lieferanten; was versteht man unter wirksamer Lieferantenbeteiligung?
Die Lieferantenvorgaben in GAMP^® 5 unterscheiden sich von denen aus GAMP^® 4 dahingehend, dass den Lieferanten in bestimmten Bereichen größere Freiheiten, aber auch größere Zuständigkeiten und damit Teilverantwortlichkeiten zugestanden werden. Insbesondere wird den Lieferanten von Systemen der Softwarekategorien 1 bis 4 eingeräumt, die Systementwicklung gemäß eines anerkannten Entwicklungs- und Qualitätsmanagement-Modells ohne Berücksichtigung spezifischer GxP-Anforderungen zu entwickeln. Natürlich sollte bei der Entwicklung die GxP-Eignung des entwickelten Systems mit berücksichtigt werden.
Von den Lieferanten angebotene Dokumentation kann, soweit möglich, direkt und ohne Umformatierung in der Validierungsdokumentation des Anwenders verwendet werden.
Dienstleistungen der Lieferanten sollen möglichst weitgehend eingesetzt werden. Damit sollen Lieferanten sowohl in der Spezifizierung als auch in der Verifizierung eingesetzt werden, wobei auch die Anwendung lieferanten-eigener, GxP-geeigneter QM-Systeme akzeptiert werden soll.

Wie ist der Link zum ASTM E2500?
In der Einleitung zu GAMP^® 5 findet sich der Satz: "This Guide aims to be fully compatible with the approach described in the American Society for Testing and Materials (ASTM) E2500 Standard Guide for Specification, Design, and Verification of Pharmaceutical and Biopharmaceutical Manufacturing Systems …"

Werden Elemente von ITIL in GAMP^® 5 übernommen?
In der Einleitung zu GAMP^® 5 findet sich der Satz: " The approach described in this document is designed to be compatible with a wide range of other models, methods, and schemes including approaches to IT Service management, such as the IT Infrastructure Library^® (ITIL)"

Zu welchen Kategorien in GAMP^® 5 können SPSen bzw. Excel Sheet zugeordnet werden?
Speicherprogrammierbare Steuerungen (SPS) werden in der Regel für spezifische Geschäftsprozesse ausgelegt. Sofern es sich dabei um eine Konfiguration vorkonfektionierter Module handelt, fallen diese Systeme in Kategorie 4. Werden spezifische Programme unter Verwendung textorientierter Programmiersprachen (AWL, ST) spezifisch für Geschäftsprozesse erstellt, so handelt es sich um Kategorie 5 Software.
Sind SPS in Package Units eingebaut und werden diese für spezifische Package Unit-Typen einmal ausgelegt und danach vielfach ohne Änderungen verkauft und beim Anwender nicht angepasst, so können diese SPS in die Kategorie 3 eingeordnet werden.
Excel fällt als Office-Basispaket in die Kategorie 1. Dies gilt allerdings nur für das Paket als solches und nicht für Anwendungen in Excel. Wird Excel als Schreibmaschinenersatz verwendet, so verbleibt Excel in der Kategorie 1.
Wird Excel in seinen Standardparametern konfiguriert und z.B. als temporärer Datenspeicher verwendet, so fällt es in Kategorie 3.
Werden spezifische Berechnungsformeln eingesetzt, die auf spezifische Geschäftsprozesse angepasst werden, dann ist Excel in Kategorie 4 einzusortieren.
Werden die Makro- und Programmierfähigkeiten von Excel verwendet, um spezifische Anwendungen zu erstellen, so handelt es sich um ein zugeschnittenes System der Kategorie 5.

Wird der GAMP^® 5 eine Vereinfachung bringen oder werden "wie so oft" neue Anforderungen oben drauf gesattelt?
GAMP^® 5 führt zu einer Änderung der Verfahrensweisen. Sicherlich wird durch die Risikobewertung und die Skalierung der Validierungsaktivitäten und des V-Modells eine Kostenreduktion erreicht. Auch die stärkere Einbeziehung der Lieferanten und deren Dokumentation können zu reduzierten Validierungskosten führen. Durch den frühzeitigen Ausschluss von Systemen aus der Validierungspflicht wird die Validierungsaufgabe einfacher. Es muss allerdings berücksichtigt werden, dass die Risikobewertungen zusätzlichen Aufwand erfordern.
Zwar sind in GAMP^® 5 umfangreichere Anhänge für den Betrieb enthalten, diese stellen aber lediglich eine Zusammenstellung der guten geübten Praxis dar und sollten eigentlich nicht zu erhöhtem Aufwand führen.

Zusammengestellt von:
Dr. Andreas Mangel
CONCEPT HEIDELBERG