|
In regelmäßigen Abständen beantworten Experten aus Behörden und Industrie
Fragen, die häufig im Rahmen von Veranstaltungen gestellt werden - dieses Mal
zum Thema Umsetzung von Continuous Validation.
In einem Webinar "Continuous Validation" - Anforderungen und Umsetzungen aus
Behördensicht gab der Leiter der Expertenfachgruppe Qualifizierung/Validierung
der ZLG, Dr. Michael Hiob, Antworten auf Fragen der Teilnehmer. Nachfolgend
lesen Sie einen Auszug aus den Fragen der Teilnehmer und Antworten von Dr. Hiob.
Die gesamten Q&As werden in einer der nächsten Ausgaben des GMP Journals*
veröffentlicht.
Zuvor aber ein wenig Historie, den Begriff "Continuous Validation" betreffend.
Seit der Veröffentlichung des EG-GMP-Leitfadens ist die Prozess-Validierung eine
Kernforderung im Rahmen der pharmazeutischen Produktion. Mit der
Veröffentlichung des Annex 15 wurden die drei konsekutiven Validierungsläufe
auch direkt erwähnt, so wie in der Process Validation Guideline der FDA schon
seit 1987. Auch ICH Q 7(a) nennt diese drei Läufe als Richtwert für die
Validierung des Herstellungsprozesses im Wirkstoffbereich, allerdings mit der
Einschränkung, dass die Anzahl der Validierungsläufe von der Komplexität des
Prozesses abhängt. Bewegung in diese fast schon dogmatische Vorgehensweise kam
durch die Veröffentlichung des FDA Compliance Policy Guide 7132c.08. Dort wurde
erstmalig keine Zahl für die Prozessvalidierungsläufe mehr angegeben und der
neue Begriff "conformance batches" eingeführt. Die Daten sollen aus der
Entwicklung kommen, jede Charge soll "validiert" sein, es wird von
"Continuous Validation" gesprochen. Validierung wird als Life Cycle Approach
dargestellt. Die Folge war eine starke Verunsicherung in der Industrie, zumal
die Regelwerke, die noch die "magischen drei Validierungsläufe" erwähnen, immer
noch gültig sind.
Welche Sichtweise haben nun aber die europäischen Behörden? Sehen sie es anders?
Hier sorgte eine Bemerkung der EMEA in einem Q&A-Dokument Ende 2005 für einiges
Aufsehen. Dort fiel, erstmalig von einer europäischen Behörde, auch der Begriff
Continuous Validation:
"We are prepared to accept that where a product is subject to enhanced
process understanding and monitoring that a state of
Continuous Validation could be achieved."
Eng damit verknüpft sind die von der FDA veröffentlichten Aussagen zur Anwendung
von prozessanalytischen Technologien (PAT). Auch die EMEA hat zu dieser Thematik
eine eigene Arbeitsgruppe gegründet und berichtet regelmäßig auf ihrer Webpage.
Beide Behörden gehen davon aus, dass die Anwendung von PAT
Validierungserleichterungen zur Folge hat.
Nun aber zu den Fragen und Antworten:
Können die drei aufeinander folgenden Läufe ohne Bedenken durch die
kontinuierliche Validierung ersetzt werden. Wie ist der regulatorische Ansatz?
Wie reagieren FDA Auditoren - gibt es hierzu Erfahrungen?
Die EMEA hat auf ihrer Webpage bereits klargestellt, dass sie bereit ist, auf
die klassischen drei Validierungschargen zu verzichten, wenn auf andere
geeignete Weise der Nachweis der Validität erbracht wird. Dies wird insbesondere
bei kontinuierlichem Monitoring und kontinuierlicher Prozessbewertung
(Regelkarten) anzunehmen sein.
Welche Rolle spielt Six Sigma im Rahmen der kontinuierlichen Validierung?
Six Sigma ist keine verbindliche Forderung in den pharmazeutischen Regelwerken.
Als Tool-Box kann Six Sigma allerdings hilfreich sein, um Continuous Validation
praktizieren zu können (z. B. ist SPC ein Six Sigma Tool).
Welche Erwartungshaltung besteht aktuell an den Cyclus der Revalidierungen?
Sofern in den GMP-Regelwerken (z. B. Annex 1, FDA-Aseptic Guide) keine festen
Intervalle vorgegeben sind (wie z. B. beim Media Fill) sollten sich die
Revalidierungszyklen an den Ergebnissen einer Risikobetrachtung orientieren.
Welche Inhalte sollte eine Risikoanalyse mind. enthalten, zählen
Auftretenswahrscheinlichkeit, Entdeckungswahrscheinlichkeit, Auswirkung dazu
(mit Bezug auf die Abfüllung wässriger, steriler Lösungen)
Es gibt aus den Regelwerken keine Vorgabe, welche Risikoanalyse im GMP-Umfeld
einzusetzen ist. Im ICH Q9 Dokument findet sich eine Auswahl an Methoden für
Risikoanalysen. Auftretens- und Entdeckungswahrscheinlichkeiten sollten nur
bewertet werden, wenn hierzu auch plausible Angaben gemacht werden können.
Gilt denn bei der Wirkstoffproduktion auch der APR (Annual Product Review)
als kontinuierliche Validierung?
Eine Risikobewertung sollte klären, ob die Inhalte des jeweiligen APRs wirklich
ausreichend für eine Continuous Validation sind. Er kann auf jeden Fall eine
Hilfestellung für eine Continuous Validation sein.
Inwieweit ist die Reinigungsvalidierung von diesen Neuerungen (z.B.
Continuous Validation) betroffen?
Die Ansätze sind prinzipiell übertragbar, jedoch ist erfahrungsgemäß das Ausmaß
fortlaufender Prozesskontrollen und -auswertungen bei Reinigungsverfahren
wesentlich geringer, so dass eine kontinuierliche Validierung nur schwer oder
gar nicht zu realisieren sein wird.
Autor:
Sven Pommeranz
CONCEPT HEIDELBERG
* Das GMP Journal (www.gmp-journal.de) wird exklusiv für die Teilnehmer von
Concept-Heidelberg-Veranstaltungen herausgegeben und automatisch an alle
Teilnehmer der letzten 12 Monate versendet.
|
