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Seit der ersten Veröffentlichung des Annex 1 (Manufacture of sterile medicinal
products) zusammen mit dem EG GMP-Leitfaden wurde dieser bereits drei Mal
revidiert - in 1996, 2001 und 2003. Die Version von 2003 ist auch heute noch
gültig, wobei es auch hierzu bereits einige Änderungsentwürfe gegeben hat. In
einer
GMP-News vom 22.11.2005 wurde sehr detailliert auf einen dieser Entwürfe
eingegangen.
Die Inhalte dieses Entwurfs sind nun auch nahezu vollständig in die endgültige
Version übernommen worden. Die EU Kommission hat nun am 15. Februar die
geänderte Version veröffentlicht. Die darin enthaltenen Anforderungen sind durch
die Industrie bis zum 1. März 2009 umzusetzen. Für das "Capping" von
lyophilisierten Vials wurde die Übergangsfrist auf den 1. März 2010 verlängert.
Folgende Änderungen haben sich zu der aktuellen Version ergeben:
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Die Reinraumklassifizierung und der dazu erläuternde Text
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Empfehlungen zu Media Fills
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Empfehlungen zu Bioburden-Monitoring
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Empfehlungen zum Verschließen ("capping") bei
gefriergetrockneten Vials
Wir haben für Sie einen Dokumentenvergleich der aktuellen
Version zu der neu publizierten erstellt. Diesen finden Sie am Ende dieser News.
Im Rahmen der Reinraumklassifizierung ist nun stark Bezug auf die ISO 14644
Bezug genommen worden - insofern ändern sich die Partikelgrenzen größtenteils im
Vergleich zur Version 2003. So wurde die zulässige Grenze für 5,0µm Partikel in
Klasse A auf 20 in Klasse A (in operation & at rest) angehoben. Neu sind auch
Angaben zu tragbaren Partikelzählern und die starke Betonung auf das Monitoring,
hier auch mit Bezug auf eine Einbindung von "Risk Management".
Gänzlich neu sind die Akzeptanzkriterien von Media Fills, die sich nun stark an
den Vorlagen des FDA Aseptic Guides orientieren. Weiterhin ist die Forderung
nach einer Fehlersuche bei Kontaminationen nun explizit erwähnt; auch im
Hinblick auf die seit dem letzten Media Fill hergestellten Chargen.
Die Bioburden-Untersuchung soll bei jeder Charge - aseptisch gefertigt oder
endsterilisiert - erfolgen, ebenfalls bei parametrisch freigegebenen Produkten
(ist hierbei als In-Prozess-Test anzusehen). Eine Ausnahme sind
Overkill-Verfahren, bei denen der Bioburden-Test in geeigneten Intervallen
erfolgen kann. Wo notwendig soll auch die Endotoxinbelastung überprüft werden.
Mit die einschneidendsten Änderungen umfassen das "Capping" von Lyo-Vials. So
sollen teilverschlossene, gefriergetrocknete Vials unter Klasse A-Bedingungen
bis zum vollständigen Verschluss gehalten werden. Der Verschluss der Vials ist
erst mit der Verbördelung beendet. Da die Verbördelung als Partikelquelle
erkannt wurde, empfiehlt der neue Annex 1 eine "separate station" mit einer
geeigneten Luftentsorgung ("air extraction").
Das "Capping" kann mit sterilisierten "caps" erfolgen oder als Prozess außerhalb
des aseptischen Bereichs. Im letzten Fall sollen die Vials bis zur endgültigen
Verbördelung mit Luft der Klasse A geschützt werden. Fehlende oder fehlerhaft
aufgesetzte "stoppers" sollten vor dem Verbördeln zurückgewiesen werden. Bei
menschlichem Eingreifen an der Bördelungsstation soll eine geeignete Technologie
eingesetzt werden, um mikrobielle Kontaminationen zu minimieren. In diesem
Zusammenhang werden "Restricted Access Barriers" und Isolatoren genannt.
Auffällig sind die langen Übergangsfristen, bis der neue Annex 1 gültig werden
soll. Sie betragen 12 Monate, mit der Ausnahme der Umsetzungen für das "capping
of freeze-dried vials". Hier beträgt die Übergangsfrist 24 Monate - ein weiterer
Hinweis auf die einschneidenden Veränderungen.
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