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In regelmäßigen Abständen beantworten Experten aus Behörden und Industrie
Fragen, die häufig im Rahmen von Veranstaltungen gestellt werden - dieses Mal
zum Thema sterile / aseptische Herstellung.
Antworten von Dr. Daniel Müller, Regierungspräsidium Tübingen
Ist es erforderlich, dass man den "Hauskeim" mit in die
Sterilisationsvalidierung einbezieht?
Der sog. "Hauskeim" (auch Monitoringisolat genannt) hat ja schon bewiesen, dass
er in der Produktion vorkommt und ist somit immer ein potentieller Kandidat für
eine Verunreinigung im Produkt. Er darf daher nicht einfach unberücksichtigt
werden.
Wenn keine Daten zur Empfindlichkeit dieser Keimart gegenüber dem angewendeten
Sterilisationsverfahren vorliegen, so muss eine Datenbasis geschaffen werden,
die eine Beurteilung erlaubt.
Ein Vergleich dieser Keimart mit dem Standardkeim für die Validierung (vgl.
Pharmacopoeia Europea, Monographie 5.1.2 ‚Biological Indicators of
Sterilisation') führt dann zur Festlegung, welcher Keim bei der angewendeten
Sterilisationsmethode den "worst case" darstellt. Dieser "worst case" muss dann
auf jeden Fall (mit) in die Validierung aufgenommen werden.
In den allermeisten Fällen der Sterilisation mit feuchter Hitze (Dampf,
Heißwasserberieselung) stellt aber der Standardkeim des Europäschen Arzneibuchs
(Geobacillus stearothermophilus) den "worst case" dar, sodass keine zusätzlichen
Hauskeime bei der Sterilisationsvalidierung eingesetzt werden - vorausgesetzt
die Daten zur Empfindlichkeit der Hauskeime liegen vor.
Welchen Stellenwert hat aus Behördensicht die ISO (13408…).
Eine generell gültige Antwort für alle ISO-Guidelines kann man nicht geben, denn
es gibt sehr viele verschiedene ISO-Guidelines.
Die ISO Guidelines sind sicherlich als Guides zum "Stand von Wissenschaft und
Technik" anzusehen.
Doch sind die nationalen Gesetze und Verordnungen (z.B. AMG, AMWHV) sowie die
EU-Vorgaben (z.B. Pharmacopeia Europea, EU-GMP-Leitfaden, Teile I und II mit
Annices) den weiteren Guides zum Stand von Wissenschaft und Technik (z.B.
Papiere von ICH, ISO, PDA, ISPE, ... u.v.a.) als vorrangig zu betrachten.
Zwei unterschiedliche Beispiele "aus dem Hause ISO" soll dies verdeutlichen:
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Die ISO 14644 ist sicherlich eine sehr wichtige Guideline
zu Reinräumen, die es geschafft hat, international akzeptiert werden (z.B.
USA, Europa).
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Die ISO 13408 ist eine Guideline, die momentan weniger
Beachtung findet. Ein Grund mag sein, dass zum Thema der aseptischen
Produktion schon einige, international anerkannte Guidelines gibt, die für
die Anwender ausreichend Hilfestellung geben, z.B. FDA - Aseptic Guide
(Sept. 2004), EU - Annex 1 (Revision), PIC/S PI 007-X (Datum), auch PDA
Reports.
Welchen Stellenwert hat das statistische Konfidenzintervall
der Kontaminationsrate bei Media Fills (0,1% mit 95% Wahrscheinlichkeit)? Laut
ISO 13408-1 wäre dann z. B. bei mehr als 15.000 abgefüllten Einheiten das
Aktionslevel erst im zweistelligen Bereich bzgl. Kontaminanten?
Für die Praxis relativ wenig!
Die Revision des Annex 1 wird zwar eine Konkretisierung bezüglich der erlaubten
Kontaminationen und der dabei erwarteten Aktionen in Media Fills enthalten.
Dennoch wird die neue Version wieder genauso deutlich machen, dass das Ziel
immer eine Nullkontamination sein muss. In der Praxis wird jede aufgetretene
Kontamination eine "Investigation" nach sich ziehen.
Erfreulicherweise sind aber in modernen Abfüllanlagen, die häufig in
Isolatorentechnik oder als Restricted Access Barrier System (RABS) ausgeführt
sind, die Kontaminationsraten sehr gering.
Kritische Eingriffe beim Media Fill; welche Erwartungen hat die
Überwachungsbehörde. Gibt es Kriterien dafür, was kritische Eingriffe sind?
Das Ziel einer jeden aseptischen Produktion sollte die Minimierung oder besser
gar die Elimination von Eingriffen in die kritische Zone sein. Dies gilt für
Handgriffe im Isolator genauso wie für Eingriffe in ein Restricted Access
Barrier System mit der ohne und erst recht für Manipulationen an einer "offenen"
Produktionslinie (A/B Reinraum).
Für die unbedingt notwendigen Eingriffe gilt folgendes: alle Eingriffe in den
kritischen A-Bereich (offenes Produkt), die im Routinebetrieb vorgesehen bzw.
erlaubt sind, als kritisch anzusehen und müssen auch im Media Fill entsprechend
abgebildet werden.
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